[發明專利]一種噁唑烷酮衍生物的乙酸溶劑化物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201410209934.6
• 申請日: 2014-05-16
• 公開（公告）號: CN104163819A
• 公開（公告）日: 2014-11-26
• 發明（設計）人: 黃長江;袁靜;付曉麗;張士俊;商倩;劉旭圓;劉登科;徐為人;湯立達
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;A61K31/4439;A61P7/02;A61P9/10;A61P9/06;A61P29/00;A61P7/06
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種噁唑烷酮衍生物的乙酸溶劑化物及其制備方法和用途，具體地說，本發明涉及一種(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的乙酸溶劑化物及其制備方法和用途。

背景技術

血栓形成是血液在流動狀態中由于血小板的活化和凝血因子被激活而發生的異常凝固。

血液凝固本來是生物體的一種保護機制，血液中存在著相互拮抗的凝血系統和抗凝血系統，它們的動態平衡，即保證了血液有潛在的可凝固性又始終保證了血液的流體狀態。

然而，有時在某些能促進凝血過程的因素作用下，打破了上述動態平衡，觸發了凝血過程，血液便可形成血栓或栓塞，從而導致諸如心肌梗死、中風、深度靜脈血栓、肺栓塞等血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病是心血管疾病中危害最嚴重的疾病，是人類健康的第一殺手。在中國，隨著生活水平的提高和人口老齡化的加劇，該類疾病的發生率、死亡率、致殘率更是逐年增加。

現有抗血栓栓塞性疾病的藥物分為抗血小板藥物、抗凝血藥物和纖維蛋白溶解藥物。其中，抗凝血藥物是抗血栓治療的主要內容。近年研究表明，Xa是研制新型抗凝藥物的最佳靶點。凝血過程通常分為內源性凝血途徑和外源性凝血途徑。凝血過程中涉及很多凝血因子，每個凝血因子激活后都將下一個無活性的凝血因子前體轉化為活化形式。內源、外源途徑最終匯總，都是將凝血因子X轉化為Xa。因此，理論上，Xa因子活性的直接抑制應該產生高效的抗凝血作用，而不帶有凝血酶抑制劑的副作用。因為直接抑制Xa因子的活性，對正常的止血反應/調節過程產生的影響最低。例如，血小板仍保持對低水平催化活性凝血酶的反應能力，因而不會影響形成血小板血栓，使出血綜合征的風險降到最小。

專利CN201110337461.4提供了一種具有式(A)結構的新的化合物，是凝血因子Xa的低分子量可口服給藥抑制劑，可以用于預防/治療疾病，優選血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞并發癥，特別是深度靜脈血栓、肺栓塞、心肌梗塞等。

式(A)化合物的化學結構：

化學名稱：

(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺。

同時，本申請人的在先專利CN201110337461.4記載了式(A)化合物的制備方法：

發明內容

本發明的一個目的是提供(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的乙酸溶劑化物，其化學式如式(Ⅰ)所示：

其中，n選自0.5～1.5，如0.5、0.6、07、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4和1.5；優選為0.5～1.2，最優選為0.8。

用D/Max-2500型X-射線衍射儀測定，測定條件：CuKa，40KV，100mA，該溶劑化物X-射線粉末衍射特征吸收峰(2θ)值為：3.60，7.04，10.50，14.00，17.48，20.12，21.00，23.86，24.56，26.42，28.12；2θ測量誤差為±0.2。

該晶型X-射線粉末衍射具有如表1所示衍射角(2θ)和晶面間距(d值)，2θ測量誤差為±0.2。

表1晶型X-射線粉末衍射衍射角和晶面間距結果

(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的乙酸溶劑化物，其X-射線粉末衍射具有如附圖1所示的特征吸收峰。

在一種實施方案中，本發明(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的乙酸溶劑化物的差熱分析如附圖2所示，測試結果顯示，該溶劑化物在155℃有吸熱，并且伴有約10％的失重，證明該溶劑化物晶型中含有約10重量％的乙酸。

本發明的另一個目的是提供(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的乙酸溶劑化物的制備方法。