[發明專利]G-1在制備基于G蛋白偶聯受體30的三陰性乳腺癌靶向藥物方面的應用

有效

• 申請號: 201410209369.3
• 申請日: 2014-05-19
• 公開（公告）號: CN104083368A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發明（設計）人: 王紅勝;韋微;杜軍;陳卓佳
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K31/473
• 分類號: A61K31/473;A61P35/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 任重

技術領域

?本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及本發明涉及G-1在制備基于G蛋白偶聯受體30的三陰性乳腺癌靶向藥物方面的應用。

背景技術

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，全世界每年約有140萬婦女患乳腺癌。據2013年最新統計數據表明，美國2012年共新增23萬例女性乳腺癌患者，占女性新生惡性腫瘤的29％，排名第一。其死亡率占女性腫瘤死亡率的34％，列各惡性腫瘤第一位。我國乳腺癌的發病率已躍居女性惡性腫瘤首位，死亡率高達40％以上，成為危害我國婦女健康的重大原因。隨著對乳腺癌分子分型的深入研究，2006年Bryan等首先提出了三陰性乳腺癌(triple-negative?breast?cancer，?TNBC)這一概念，其指的是雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2（HER2）均為陰性的一類乳腺癌，約占全部乳腺癌的15～20％，在我國約有25%的乳腺癌為TNBC患者。

TNBC的概念一經提出，就引起了學者們的廣泛關注。相對于其它類型的乳腺癌，TNBC具有高度侵襲性的生物學行為，大部分患者術后1～3年易復發轉移，并且在復發后快速進展，從而導致大多數病人在5年內死亡。研究表明轉移性TNBC患者如果僅接受化療，其中位無進展生存期(PFS)<4個月。多項臨床研究結果表明，與其它類型乳腺癌相比，TNBC有最差的總生存率和無病生存期。究其治療失敗的原因，主要在于TNBC缺乏雌孕激素受體的表達，沒有HER2的過表達，導致無法實行內分泌治療及靶向治療，從而缺乏特別有效的系統治療手段。由于腫瘤自身的生物學特點，許多患者都因迅速出現遠處轉移而導致死亡。目前針對TNBC的系統治療手段僅為依靠化療，即使是化療有效，患者的緩解期也比較短，短期內腫瘤容易再次進展。

表皮生長因子受體（epidermal?growth?factor?receptor，EGFR）是目前極少數的治療TNBC靶點之一，雖然目前圍繞著EGFR進行了大量的工作，試圖通過EGFR找到治療TNBC的最佳辦法，但最終結果均不理想。以上結果說明，我們需要尋找出針對TNBC更為有效且安全的治療方法。因此，針對TNBC的發生發展分子機制，開發其針對性的藥物治療靶點，已經成為當前乳腺癌領域亟待解決的關鍵問題。

G蛋白偶聯受體30（GPR30，又名G蛋白偶聯雌激素受體，GPER）是七次跨膜的G蛋白偶聯受體，可介導雌激素的快速反應。其活化后可刺激腺苷酸環化酶，反式激活表皮生長因子受體，誘導動員細胞內鈣離子（Ca²⁺）和活化促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷酸肌醇3-激酶（PI3K）信號傳導途徑，從而介導雌激素的快速非基因組效應。

發明內容

本發明要解決的技術問題是目的在于針對三陰性乳腺癌的靶向治療技術不足，提供G-1在制備基于G蛋白偶聯受體30的三陰性乳腺癌靶向藥物方面的應用，基于本發明，可以實現全新的三陰性乳腺癌靶向治療方案，即以G蛋白偶聯受體30（又名G蛋白偶聯雌激素受體，GPER）為治療靶點，通過其特異性活化從而實現靶向治療三陰性乳腺癌。

本發明的目的通過以下技術方案予以實現：

提供G-1在制備基于G蛋白偶聯受體30的三陰性乳腺癌靶向藥物方面的應用。

具體是采用G-1作為藥物或者藥物的重要成分，靶向激活GPR30受體的策略為利用GPR30受體特異性激動劑如G-1活化GPR30，從而靶向抑制三陰性乳腺癌體內外增殖。??

本發明的技術原理在于在三陰性乳腺癌細胞中，利用G-1特異性活化GPR30受體后，可通過時間依賴性下調細胞周期蛋白cyclinB從而造成G2/M細胞周期阻滯，誘導活性氧（ROS）的升高和線粒體膜電位（ΔΨm）的降低從而使得細胞發生凋亡，其介導的分子機制是GPR30活化后可通過轉錄和轉錄后修飾上調p53，并通過GPR30/EGFR持續性激活ERK1/2，并上調p21，從而抑制三陰性乳腺癌細胞的體內外增殖。

基于本發明，可實現一種靶向治療三陰性乳腺癌的方法，以G蛋白偶聯受體30（G?Protein-Coupled?Receptor?30，GPR30）為靶點，利用其特異性激動劑G-1靶向活化GPR30受體，通過細胞周期阻滯和誘導線粒體介導的細胞凋亡，從而抑制三陰性乳腺癌細胞的增殖并體內靶向治療三陰性乳腺癌的發生發展。