[發明專利]含苯并咪唑環丙炔酰胺類衍生物及其制法和藥物組合物與用途

有效

• 申請號: 201410208409.2
• 申請日: 2014-05-16
• 公開（公告）號: CN105085406B
• 公開（公告）日: 2020-11-03
• 發明（設計）人: 馮志強;陳曉光;金小鋒;李燕;劉艷杰;王永成
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D235/18
• 分類號: C07D235/18;C07D401/12;A61K31/4184;A61K31/5377;A61K31/454;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京三高永信知識產權代理有限責任公司 11138
• 代理人: 滕一斌

本發明涉及式I所示的含苯并咪唑環丙炔酰胺類衍生物，其可藥用鹽，及其制備方法，含有一個或多個這化合物的組合物，和該類化合物在治療腫瘤疾病方面的用途。

發明領域

本發明涉及式I所示的含苯并咪唑環丙炔酰胺類衍生物，其可藥用鹽，及其制備方法，含有一個或多個這化合物的組合物，和該類化合物在治療腫瘤疾病方面的用途。

發明背景

最近幾年，由于對酶和其它一些與疾病相關的生物分子的認識的提高，極大地促進了治療疾病的新藥的發現或發展，蛋白激酶就是一種廣泛研究的重要的一類，它是一個大家族，與細胞內各種信號轉導過程的控制有關。由于它們的結構和催化功能的保守性它們被認為從一個共同的祖先基因進化而來。幾乎所有激酶都含有一個相似的250-300個氨基酸催化域。這些蛋白激酶按照磷酸化底物的不同被分成多個家族，如蛋白酪氨酸激酶，蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶，類脂等。一般，蛋白激酶通過影響一個磷酰基從一個核苷三磷酸轉移到一個與信號轉導途徑相關的蛋白受體來介導細胞內信號轉導。這些磷酰化事件作為分子開關調節靶蛋白的生物功能，最終被激發對各種細胞外和其它刺激作出反應。激酶存在于多層信號轉導路徑中，受體酪氨酸激酶位于腫瘤血管生成信號轉導路徑的上游及腫瘤細胞信號轉導路徑的上游。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶位于腫瘤及腫瘤血管生成細胞的信號轉導路徑的下游。研究表明通過在上游阻滯VEGFR及PDGF受體，在下游阻滯Raf/MEK/ERK，能夠同時減少腫瘤的血管生成并抑制腫瘤細胞的復制，從而阻礙腫瘤的生長。

另外，干細胞(stem cell，SC)是一類具有自我更新和分化潛能的細胞，分為胚胎干細胞和成體干細胞(ASC)。癌癥可能起源于正常ASC的惡性轉化。當正常ASC由于遺傳或外界因素致突變時，其自我更新的通路調節發生異常，分化成熟障礙或去分化，轉化成sc樣的癌細胞。因此科學家曾提出一種假設，癌組織中存在一小群干細胞特性的細胞，稱為sc樣癌細胞，即癌于細胞(cancer stem cell，CSC)或腫瘤干細胞。研究認為，Sc自我更新過程中的異常信號調節，導致其無限制的生長，產生CSC，很可能是腫瘤發生的至關重要的早期事件。調節SC自我更新過程的信號轉導通路主要有Hh(Hedgehog)，wnL/beta—catenin和Notch等，這些通路參與造血SC、神經SC和乳腺Sc等的自我更新過程。在嚙齒類動物模型中，這些信號轉導通路的異常調節引起腫瘤的發生；實驗證明在某些人類腫瘤的發生過程中這些通路的異常調節也起重要作用。

許多疾病是和蛋白激酶介導事件引發的不正常的細胞反應相關聯的。這些疾病包括，但不限于，腫瘤，炎癥疾病，免疫疾病，骨疾病，代謝疾病，神經疾病，心腦血管疾病，激素相關的疾病等。因此發現和尋找蛋白激酶抑制劑作為治療藥物是非常必要的。另外，控制CSC自我更新過程的信號轉導通路的調節對于抑制腫瘤轉移也是非常重要的。雖然許多發明對本領域作出了很大貢獻，但為改進藥物治療效果，本領域仍在繼續研究。

發明內容

本發明的目的在于提供通式I所示的丙炔酰胺類衍生物，其可藥用鹽。

本發明的另一目的在于提供通式I所示的丙炔酰胺類衍生物的制備方法。

本發明的再一目的在于提供一種含有通式I所示的丙炔酰胺類衍生物的藥物組合物。

本發明的又一目的在于提供該類化合物在抗癌藥物中的用途。

為了完成本發明之目的，可采用如下技術方案：

本發明是涉及具有通式I所示的下列結構丙炔酰胺類衍生物及其可藥用鹽；

式中：

R₁選自氫、鹵素、C1-C6烷基、苯基、取代的C1-C6烷基、取代的苯基，其中取代基選自：鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、二C1-C6烷基氨基、甲氧基，三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基；