[發(fā)明專利]一種維格列汀粗品的純化方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410206752.3
• 申請日: 2014-05-16
• 公開（公告）號: CN103992257A
• 公開（公告）日: 2014-08-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 沈巍巍;馬春鳴;徐敏
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州天馬精細(xì)化學(xué)品股份有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 32103
• 代理人: 馬明渡

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種維格列汀粗品的純化方法。

背景技術(shù)

維格列汀（英文名稱：Vildagliptin），化學(xué)名為(-)-(2S)-1-[[(3-羥基三環(huán)[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈，結(jié)構(gòu)式如式（I）所示，

它是屬于糖尿病藥，用于治療2型糖尿病。

文獻(xiàn)報(bào)道的維格列汀的合成方法，主要路線如下所示：

原始化合物專利WO0034241A1提供了一種維格列汀的制備方法，其反應(yīng)路線如下：

根據(jù)WO0034241A1專利所述的方法，維格列汀合成的用碳酸鉀做堿，?(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈（即式（Ⅲ））與3-氨基-1-金剛烷醇（即式（Ⅱ））在二氯甲烷中0℃攪拌反應(yīng)6天，經(jīng)SIMS/Biotage制備色譜用7%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到產(chǎn)品，但沒有說明收率。

專利WO2011101861A1用碳酸鉀做堿，碘化鉀做催化劑，?(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈與3-氨基-1-金剛烷醇在THF（即四氫呋喃）中60~65℃反應(yīng)5h，通過乙酸乙酯結(jié)晶后，再用甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶的方法得到了產(chǎn)品，收率為62%，HPLC純度達(dá)到99.99%。我們通過重復(fù)實(shí)驗(yàn)，收率和液相都與專利相符，但是通過GC檢測發(fā)現(xiàn)原料3-氨基-1-金剛烷醇（式（II））的殘留量高達(dá)2%，要除去該雜質(zhì)，還需進(jìn)一步的精制。

專利WO2011012322A2提供了一條高純度維格列汀的方法。該發(fā)明人通過碳酸鉀做堿，芐基三乙基氯化銨做催化劑，(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈與3-氨基-1-金剛烷醇在乙腈中45℃反應(yīng)完全，過濾除去無機(jī)鹽，蒸干溶劑后，得到粗品。粗品用二氯甲烷溶解，水洗后丁酮結(jié)晶的方式得到純品，收率僅為41%，HPLC純度達(dá)到?99.8%。我們重復(fù)該專利后發(fā)現(xiàn)原料3-氨基-1-金剛烷醇（式（II））的殘留量≤0.15%，但收率較低。

專利WO2013179300A2亦提供了一條高純度維格列汀的方法。該發(fā)明人通過碳酸鉀做堿，碘化鉀做催化劑，(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈與3-氨基-1-金剛烷醇在丙酮或THF中25~45℃反應(yīng)完全，過濾除去無機(jī)鹽，蒸干溶劑后，得到粗品。粗品用水溶解后，用醋酸調(diào)pH在5~6之間，二氯甲烷洗滌，氨水調(diào)節(jié)水層至pH在9~10之間，再用二氯甲烷萃取，得到的二氯甲烷層再重復(fù)一次先前的后處理操作，最后蒸干溶劑，丁酮結(jié)晶得到產(chǎn)品，收率62%，HPLC純度達(dá)到?99.8%，GC檢測發(fā)現(xiàn)原料3-氨基-1-金剛烷醇（式（II））的殘留量≤0.05%。我們重復(fù)該專利后收率只有41%，與WO2011012322A2的報(bào)道相符，在后處理的過程中還導(dǎo)致了維格列汀的水解雜質(zhì)產(chǎn)生，如式（）所示

。

本發(fā)明人通過重復(fù)已有文獻(xiàn)的合成路線制備得到的維格列汀，通過簡單的重結(jié)晶很難將原料3-氨基-1-金剛烷醇的質(zhì)量百分含量除到0.15%以下，多次結(jié)晶后符合藥典要求收率都低于30%。后處理采用水洗的方式，可以除去該原料，但收率亦不高（41%），且存在引入雜質(zhì)維格列汀酰胺（即式（））的風(fēng)險(xiǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是提供一種維格列汀粗品（即式（Ⅰ）所示的(-)-(2S)-1-[[(3-羥基三環(huán)[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈粗品）的純化方法，解決了現(xiàn)有技術(shù)中存在的維格列汀純品中雜質(zhì)含量高和收率低的問題。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種維格列汀粗品的純化方法，包括以下步驟：將由(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈與式（Ⅱ）所示的3-氨基-1-金剛烷醇反應(yīng)得到的維格列汀粗品加入到溶劑中以形成反應(yīng)母液，再在反應(yīng)母液中加入硅膠，在30℃~40℃條件下攪拌均勻，其中，所述溶劑為芳香烴、氯代烴、C₁~C₅的羧酸酯、酮以及醇中的任意一種，所述硅膠與(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈的重量比為0.5:1~6:1；過濾得到濾液；最后重結(jié)晶得到式（Ⅰ）所示的維格列汀純品，所述維格列汀純品中式（Ⅱ）所示的3-氨基-1-金剛烷醇原料含量在0.05%以下；

。

上述技術(shù)方案中的有關(guān)內(nèi)容解釋如下：

1、上述方案中，較佳的方案是所述溶劑選自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、異丙醇中的任意一種。