[發明專利]一種利伐沙班的制備方法

無效

• 申請號: 201410205693.8
• 申請日: 2014-05-16
• 公開（公告）號: CN104031036A
• 公開（公告）日: 2014-09-10
• 發明（設計）人: 林燕峰;李澤標;劉明元;趙永星
• 申請（專利權）人: 南通常佑藥業科技有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 盧海洋

技術領域

本發明涉及一種利伐沙班的制備方法。

背景技術

利伐沙班(?Rivaroxaban)?是由拜耳公司和強生公司共同研發的一種小分子口服抗凝藥，商品名為?Xarelto。2008年?9?月15日和?1?0月?l?日分別在加拿大和歐盟獲得上市批準。2011?年7?月1?日FDA?批準該藥用于預防膝或髖取代手術患者深部靜脈血栓形成。其化學名稱為：5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基)-1,3-惡唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺。結構如式1：

式1

血栓的形成是心肌梗死、卒中、深靜脈血栓、肺栓塞等心血管疾病的重要致病因素。抗血栓治療一直是這類疾病搶救措施及預防策略的核心，其中抗凝血是抗血栓治療的重要方法之一。因此尋找更加安全、?高效的抗凝血藥物在臨床治療上具有重要的意義。凝血因子?Xa可促進血栓形成?，Xa因子抑制劑成為近年來抗凝血藥物研究的熱點之一。有些抗凝血藥物已經上市，如?Organon公司和Sanofi-Synthelabo公司共同開發的磺達肝素鈉(?fondaparinuxs?odium，商品名：方達帕魯)等。

凝血因子?Xa是一種絲氨酸蛋白酶，位于血液凝集級聯的上游，處在連接內源性和外源性激活途徑共同通路的中心位置，它既能阻斷內源性凝血亦能抑制外源性凝血的發生。Xa因子是凝血酶生成的限速成分，由于在血液凝集級聯反應過程中還存在生物信號的放大，估計一個?Xa因子抑制劑分子具有能抑制?138個凝血酶分子的生理效果，Xa因子抑制劑可能比凝血酶抑制劑更為有效。利伐沙班是一個新合成的小分子，能抑制活化的?FXa，其濃度達到?20μmol?·?L?-?1前并不影響相關聯的絲氨酸蛋白酶，對?FXa的選擇性是其他絲氨酸蛋白酶的1000倍。此外，不需血漿輔助因子的作用來完成其抗凝血過程，不與其他絲氨酸蛋白酶作用，因而其抗凝活性不依賴抗凝血酶?(AT)。

專利US7576111首次報道了利伐沙班化合物及其合成工藝路線，如Scheme1所示。該合成路線反應步驟較長，中間體需經柱色譜分離純化，路線收率低等不足，不利于大規模工業化生成。

Scheme1

因此，為解決上述問題，特提供一種新的技術方案來滿足需求。

發明內容

本發明提供一種利伐沙班的制備方法。

本發明采用的技術方案是：

一種利伐沙班的制備方法，依次包括以下步驟：中間體Ⅰ的合成、中間體Ⅱ的合成和利伐沙班的合成，

所述中間體Ⅰ的合成步驟為：以4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮和2-[（2S）-2-環氧乙烷基-甲基]-1H-異吲哚-1,3（2H）-二酮為原料，在醇類溶劑中，與縮合劑進行反應，得到中間體Ⅰ；

所述中間體Ⅱ的合成步驟為：中間體Ⅰ置于溶劑中在胺類試劑作用下，反應生成伯胺化合物，并與酸試劑形成銨鹽得到中間體Ⅱ；

所述利伐沙班的合成步驟為：5-氯噻吩甲酸置于溶劑中在酰化試劑作用下形成酰化物，再與中間體Ⅱ在堿試劑作用下進行反應，得到利伐沙班。

在中間體Ⅰ的合成中醇類溶劑為四氫呋喃、乙醇、異丙醇或正丁醇，縮合劑為CDI或DCC，反應溫度為50-60℃，4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮、2-[（2S）-2-環氧乙烷基-甲基]-1H-異吲哚-1,3（2H）-二酮和縮合劑的質量配比為1:1～1.5:1.2～1.6。

在中間體Ⅱ的合成中胺類試劑為甲胺或二甲胺，酸試劑為甲磺酸或氫溴酸，溶劑為四氫呋喃、乙腈或乙醇，中間體Ⅰ與胺類試劑的質量配比為1.1～3:1。

在利伐沙班的合成中酰化試劑為氯化亞砜、三氯氧磷或草酰氯，堿試劑為三乙胺，溶劑為四氫呋喃、乙腈或乙醇，中間體Ⅱ與酰化物的質量配比為1:1.5～2.5。

本發明的有益效果是：本工藝方法原料便宜易得，操作簡單易控，反應收率高，產品純度高，成本低，適合于大規模的工業化生產。

具體實施方式

為了加深對本發明的理解，下面將結合實施例對本發明作進一步詳述，該實施例僅用于解釋本發明，并不構成對本發明保護范圍的限定。

實施例1