[發明專利]一種利伐沙班的制備方法

無效

• 申請號: 201410205693.8
• 申請日: 2014-05-16
• 公開（公告）號: CN104031036A
• 公開（公告）日: 2014-09-10
• 發明（設計）人: 林燕峰;李澤標;劉明元;趙永星
• 申請（專利權）人: 南通常佑藥業科技有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 盧海洋

1.一種利伐沙班的制備方法，其特征在于：依次包括以下步驟：中間體Ⅰ的合成、中間體Ⅱ的合成和利伐沙班的合成，

所述中間體Ⅰ的合成步驟為：以4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮和2-[（2S）-2-環氧乙烷基-甲基]-1H-異吲哚-1,3（2H）-二酮為原料，在醇類溶劑中，與縮合劑進行反應，得到中間體Ⅰ；

所述中間體Ⅱ的合成步驟為：中間體Ⅰ置于溶劑中在胺類試劑作用下，反應生成伯胺化合物，并與酸試劑形成銨鹽得到中間體Ⅱ；

所述利伐沙班的合成步驟為：5-氯噻吩甲酸置于溶劑中在酰化試劑作用下形成酰化物，再與中間體Ⅱ在堿試劑作用下進行反應，得到利伐沙班。

2.根據權利要求1所述的一種利伐沙班的制備方法，其特征在于：在中間體Ⅰ的合成中醇類溶劑為四氫呋喃、乙醇、異丙醇或正丁醇，縮合劑為CDI或DCC，反應溫度為50-60℃，4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮、2-[（2S）-2-環氧乙烷基-甲基]-1H-異吲哚-1,3（2H）-二酮和縮合劑的質量配比為1:1～1.5:1.2～1.6。

3.根據權利要求1所述的一種利伐沙班的制備方法，其特征在于：在中間體Ⅱ的合成中胺類試劑為甲胺或二甲胺，酸試劑為甲磺酸或氫溴酸，溶劑為四氫呋喃、乙腈或乙醇，中間體Ⅰ與胺類試劑的質量配比為1.1～3:1。

4.根據權利要求1所述的一種利伐沙班的制備方法，其特征在于：在利伐沙班的合成中酰化試劑為氯化亞砜、三氯氧磷或草酰氯，堿試劑為三乙胺，溶劑為四氫呋喃、乙腈或乙醇，中間體Ⅱ與酰化物的質量配比為1:1.5～2.5。