[發(fā)明專利]一種3,6-二氫-2H-吡喃-4-硼酸頻哪醇酯的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410204912.0
• 申請(qǐng)日: 2014-05-15
• 公開（公告）號(hào): CN104004006A
• 公開（公告）日: 2014-08-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郎豐睿;戴洪果;龍翔天;陸永章;王娟
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣州康瑞泰藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07F5/04
• 分類號(hào): C07F5/04
• 代理公司: 廣州嘉權(quán)專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 44205
• 代理人: 鄭瑩

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種3,6-二氫-2H-吡喃-4-硼酸頻哪醇酯的合成方法。

背景技術(shù)

現(xiàn)有技術(shù)中，沒有3,6-二氫-2H-吡喃-4-硼酸頻哪醇酯的合成文獻(xiàn)報(bào)道。通常來說，合成其他類型的α-烯基硼酸頻哪醇酯的方法有如下幾種。

方法一使用了酮為原料和三氟甲基磺酸類化合物反應(yīng)得到中間體，再與聯(lián)硼酸頻哪醇酯反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。

方法二則以酮為原料和對(duì)甲苯磺酰肼反應(yīng)得到中間體，再與丁基鋰和異丙基硼酸頻哪醇酯反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。

。

方法一涉及到三氟甲磺酸類化合物的使用，三氟甲磺酸類化合物的價(jià)格昂貴。生產(chǎn)1摩爾的目標(biāo)分子需要使用4摩爾的三氟甲磺酸分子。這樣使得生產(chǎn)成本極其高昂。并且該方法通常需要使用超低溫，也不適合放大生產(chǎn)。

方法二則使用了危險(xiǎn)品丁基鋰，易燃易爆，在生產(chǎn)上帶來了很大的安全隱患，不適合生產(chǎn)放大，而且丁基鋰需要使用超低溫條件，使得生產(chǎn)成本大大提高。

這些方法雖然都可以生產(chǎn)α-烯基硼酸頻哪醇酯，但是在放大生產(chǎn)中都這不可避免的安全隱患，或者生產(chǎn)成本過高。開發(fā)一條可以安全放大的3,6-二氫-2H-吡喃-4-硼酸頻哪醇酯合成方法極其重要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種3,6-二氫-2H-吡喃-4-硼酸頻哪醇酯的合成方法。

本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：

一種3,6-二氫-2H-吡喃-4-硼酸頻哪醇酯的合成方法，包括步驟：

1）四氫吡喃酮與水合肼在溶劑中反應(yīng)生成單酮腙；

2）單酮腙與溴化銅在三乙胺存在的條件下，于溶劑中反應(yīng)得到二溴中間體；

3）二溴中間體與堿在溶劑中發(fā)生消除反應(yīng)得到烯基溴化合物；

4）在鈀配合物存在的情況下，烯基溴化合物與聯(lián)硼酸頻哪醇酯在溶劑中發(fā)生Suzuki-Miyaura反應(yīng)即得到產(chǎn)物。

步驟1）中，四氫吡喃酮與水合肼的摩爾比為1：（1-20）。

步驟1）中，所述的溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、二苯醚、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、四氫呋喃、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、硝基甲烷、氯苯中的一種；溶劑的體積與四氫吡喃酮的質(zhì)量比為（1-50）L:1Kg；反應(yīng)的溫度為0-80℃。

步驟2）中，單酮腙、三乙胺、溴化銅三者的摩爾比為1:?4~10:?3~10。

步驟2）中，溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種；溶劑的體積與單酮腙的質(zhì)量比例為（5-30）L:1kg。

步驟3）中，所述的堿為三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、1,8-二氮雜環(huán)[5,4,0]十一烯-7、吡啶，4-二甲氨基吡啶、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷、三乙烯二胺、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種。

步驟3）中，反應(yīng)的溫度為60-120℃。

步驟4）中，烯基溴化合物、聯(lián)硼酸頻哪醇酯的摩爾比為1:（1-2）。

步驟4）中，溶劑為甲苯、二氧六環(huán)、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一種。

步驟4）中，反應(yīng)的溫度為50-110℃。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明的合成方法簡單，成本低廉，沒有用到危險(xiǎn)原料，可以安全放大生產(chǎn)。

具體來說：

本發(fā)明的合成方法所用的原料廉價(jià)，工藝簡單，避免了危險(xiǎn)化學(xué)品丁基鋰和昂貴的三氟甲磺酸化合物的使用，也無需超低溫操作，且本發(fā)明的合成方法可以安全放大，有利于其規(guī)?；a(chǎn)，而大大降低其生產(chǎn)成本，可以促進(jìn)3,6-二氫-2H-吡喃-4-硼酸頻哪醇酯在有機(jī)化學(xué)和生物醫(yī)藥上得到進(jìn)一步應(yīng)用和發(fā)展。

具體實(shí)施方式

一種3,6-二氫-2H-吡喃-4-硼酸頻哪醇酯的合成方法，包括步驟：

1）四氫吡喃酮與水合肼在溶劑中反應(yīng)生成單酮腙；

2）單酮腙與溴化銅在三乙胺存在的條件下，于溶劑中反應(yīng)得到二溴中間體；

3）二溴中間體與堿在溶劑中發(fā)生消除反應(yīng)得到烯基溴化合物；

4）在鈀配合物存在的情況下，烯基溴化合物與聯(lián)硼酸頻哪醇酯在溶劑中發(fā)生Suzuki-Miyaura反應(yīng)即得到產(chǎn)物。

步驟1）中，四氫吡喃酮與水合肼的摩爾比為1：（1-20）；優(yōu)選的，為1：（2-5）。