[發(fā)明專利]一種度洛西汀中間體制備的新方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410204905.0
• 申請(qǐng)日: 2014-05-15
• 公開（公告）號(hào): CN105085468A
• 公開（公告）日: 2015-11-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王慶
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶常捷醫(yī)藥化工有限公司;重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D333/16
• 分類號(hào): C07D333/16;C07D333/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種度洛西汀中間體制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸度洛西汀(duloxetinehydrochloride)是由美國(guó)EliLilly公司研制開發(fā)的高親和性5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑(SNRIs)，是一種臨床有效的抗抑郁藥，化學(xué)名稱為(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺鹽酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示。

本品的主要三個(gè)劑型，分別為膠囊劑、膠囊緩釋劑和片劑，最早于2004年分別在挪威、美國(guó)和印度上市，商品名分別為YENTREVE，CYMBALTA和SYMBAL，并隨后在歐洲、澳大利亞、日本和中國(guó)等多國(guó)上市，是2010年中國(guó)國(guó)家醫(yī)保目錄收錄藥品。

本品在臨床上主要用于治療成人抑郁癥(J.Clin.Psy.2002,63(4),308–315)、中至重度壓力性尿失禁(Am.J.Obstet.Gynecol.,2002,187(1),40-48)和糖尿病性外周神經(jīng)痛(世界臨床藥物,2007,28(11),663-665)。2004年美國(guó)FDA批準(zhǔn)其作用機(jī)制與同類藥物文拉法辛相同，但是其對(duì)去甲腎上腺素再攝取抑制作用強(qiáng)于文拉法辛，與后者相比，本品對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取一致效應(yīng)更為平衡。在臨床應(yīng)用中，度洛西汀耐受性好，與文拉法辛相比，不會(huì)引起血壓的變化，故更為安全(世界臨床藥物,2006,27(11),682-686)?；谄浠瘜W(xué)穩(wěn)定性好、安全有效、副作用少、對(duì)其他神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)受體親合力低等優(yōu)點(diǎn)，目前在臨床上廣泛應(yīng)用。

度洛西汀2012年全球銷售額達(dá)到52.5億美元,在美國(guó)市場(chǎng)的處方量位居前十，是抗抑郁藥領(lǐng)域的大品種，也是禮來公司的拳頭產(chǎn)品。其化合物專利（US4956388A）已于2013年12月到期。放眼未來，隨著社會(huì)不斷進(jìn)步，人們生活水平的不斷提高，對(duì)精神生活的品質(zhì)要求也越來越重視，抗抑郁藥的市場(chǎng)應(yīng)該潛力無限。

目前實(shí)用性較大的度洛西汀合成路線主要有如下三條：

路線一以2-氯丙酰噻吩為起始原料經(jīng)羰基還原，酶拆分，引入甲胺和萘環(huán)得到度洛西?。–hirality,12(1),26–29,2000）。路線二以N-甲基-N-芐基氨基丙酰噻吩為原料經(jīng)氯甲酸酯取代，羰基還原，脫甲酰基和引入萘環(huán)得到度洛西汀(WO2003070720A1)。路線三以N，N-二甲胺基丙酰噻吩為原料，經(jīng)羰基還原，拆分，引入萘環(huán)和脫除甲基得到度洛西汀(US5362886A；EP457559A2；TetrahedronLett.,1990,36(3),213-223)。這三條路線都較簡(jiǎn)短，其有三個(gè)共同點(diǎn)：1，以2-羰基噻吩為起始原料，羰基經(jīng)還原拆分后得到目的手性構(gòu)型；2，通過脫除其他基團(tuán)或引入甲氨基的方法制備度洛西汀分子中炭鏈末端甲氨基；3，引入度洛西汀分子中最大的芳環(huán)萘環(huán)。在羰基還原的反應(yīng)中，主要采用的還原方法為金屬硼氫化物或氫化鋁鋰還原法，然后進(jìn)行拆分，此法優(yōu)點(diǎn)是收率較高，缺點(diǎn)是成本較高，隨著市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的增大，開發(fā)一種成本低廉的還原方法制備度洛西汀非常必要。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述問題，本發(fā)明提供一種制備度洛西中間體的新方法，即以1-（2-噻吩）取代丙酮（式II）為起始原料，在有機(jī)溶劑中，特定還原劑作用下，經(jīng)加熱反應(yīng)，后處理得到1-（2-噻吩）取代丙醇（式I）。該中間體是度洛西汀關(guān)鍵中間體，可進(jìn)一步經(jīng)拆分，引入萘環(huán)，得到度洛西汀。

本發(fā)明主要包括以下發(fā)明內(nèi)容：

該步反應(yīng)為羰基還原制備仲醇的反應(yīng)，選用的還原劑有異丙醇鋁、異丙醇鈉以及異丙醇鋁三氯化鋁混合物。異丙醇鋁是脂肪族和芳香族醛、酮類選擇性很高的還原劑，對(duì)分子中含有的雙鍵、羧酸酯及鹵素?zé)o影響。三氯化鋁為該還原反應(yīng)的催化劑，可以與異丙醇鋁反應(yīng)生成氯化異丙醇鋁，可加速反應(yīng)并提高收率。反應(yīng)溶劑可選自C1~C4醇類質(zhì)子溶劑，或非質(zhì)子溶劑，如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯等，優(yōu)選異丙醇。過量的還原試劑有利于反應(yīng)的快速進(jìn)行和完成，反應(yīng)所用的還原劑與反應(yīng)原料的摩爾比為3~10:1。三氯化鋁作為催化劑加入反應(yīng)，其與反應(yīng)原料的比為1:0.1~1。該反應(yīng)通常需要加熱才能反應(yīng)完全，所以反應(yīng)溫度范圍為40~120℃，優(yōu)選70~80℃。