[發明專利]不對稱氫化法制備（R）- 3,5-雙三氟甲基苯乙醇的方法

在審

• 申請號: 201410201167.4
• 申請日: 2014-05-12
• 公開（公告）號: CN105085189A
• 公開（公告）日: 2015-11-25
• 發明（設計）人: 曾玉云;徐亮;李彥雄;穆罕默德·馬卡;克里斯蒂安·A·山多夫
• 申請（專利權）人: 中山奕安泰醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C33/46
• 分類號: C07C33/46;C07C29/145
• 代理公司: 深圳市博銳專利事務所 44275
• 代理人: 張明

技術領域

本發明涉及化學制備工藝，尤其涉及一種不對稱氫化法制備(R)-3,5雙三氟甲基苯乙醇的方法。

背景技術

阿瑞吡坦(aprepitant1),化學名為5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮，是美國Merck&Co公司研發的神經激肽-1(NK-1)受體拮抗劑，2003年經美國FDA批準上市，商品名Emend。本品主要是用于預防高止吐性抗腫瘤化療藥物所致的急性和遲發性惡心、嘔吐。(下面結構式中的“圖1”我刪除了，說明書中不允許出現附圖，但可以出現結構式)

如上述結構式所示，阿瑞吡坦(1)包含了三個手性中心。其中兩個手性中心在嗎啡啉(2)結構單元上，另一個手性中心為苯乙醇系列結構單元，是我們常見的手性結構單元(3)。

(R)-1-[3,5-二三氟甲基苯基]苯乙醇(3)作為藥物阿瑞吡坦關鍵手性中間體，制備純的對映體純的是合成阿瑞吡坦關鍵步驟。近年來光學活性的1-[3,5-二三氟甲基苯基]苯乙醇的合成方法日益受到人們的關注。

利用生物法不對稱合成制備單一旋光性1-[3,5-二三氟甲基苯基]苯乙醇主要有兩種方法：微生物法和酶法。

微生物細胞中含有豐富的具有立體選擇性的酶，使用全細胞催化不對稱還原反應，不但可以省去繁雜的酶分離和純化步驟，而且在催化反應過程中只需要添加廉價的碳源(如蔗糖或葡萄糖)就能使細胞再生出催化不對稱還原所需的價格昂貴的輔酶，同時所有的酶和輔酶被保護在天然的細胞環境中，有利于生物催化反應的進行。張芳等利用紅酵母胞內的羰基還原酶制備光學純的1-[3,5-二三氟甲基苯基]苯乙醇，得到了很好的結果，ee值能達到96.3％。GeloPujic等利用開菲爾乳桿菌還原3,5-雙三氟甲基苯乙酮制備高ee值(99％)產物，但催化過程依賴于反應底物的初始濃度，其濃度偏低(5mM)不利于工業化生產。微生物法反應條件溫和、效率高、速度快，無毒性和環境污染，具有高度的底物、區域和立體特異性。但其生理過程及代謝途徑的研究還有待深入，大規模的制備技術還有待提高。

酶法不對稱合成手性醇主要是用提取純化后的酶(商品酶)，例如醇脫氫酶等進行不對稱還原。Pollard等報道了用來自原核微生物紅串紅球菌(Rhodococcuserythropolis)的醇脫氫酶合成1-[3,5-二三氟甲基苯基]苯乙醇，其在不需要添加有機輔助溶劑的條件下底物濃度能達到580mM，且產率最高可達97％，ee值大于99.9％。Zhu等從赭色擲孢酵母(Sporobolomycessalmonicolor)中分離出羰基還原酶(SSCR)用于不對稱還原3,5-雙三氟甲基苯乙酮，酶催化效率為120nmolmin^-1mg^-1產物的光學純度ee值99％。酶法的優點就是專一性強，副產物少，后續分離過程簡單，而且污染更少。但是不對稱還原過程中涉及的羰基還原酶需要輔酶(NADPH)的參與，因此酶轉化過程中需外加輔酶，并且提供必需的輔助底物(如葡萄糖、蔗糖等)及其脫氫酶，即需要額外添加輔酶再生系統才能使還原反應順利進行。

不對稱催化方法(asymmetriccatalysis)是利用手性催化劑C*參與不對稱催化反應，使反應物A生成新的手性化合物B*。[3,5-二三氟甲基苯基]苯乙酮的不對稱催化分為兩大類：不對稱氫轉移(ATH)和不對稱氫化(AH)。

氫轉移(ATH)一般利用醇和甲酸作為氫源進行不對稱反應。Noyori體系催化劑DPEN系列利用甲酸作為氫源用于[3,5-二三氟甲基苯基]苯乙酮不對稱氫轉移，得到高的轉化率和選擇性，但反應速度慢是其制約因素。KazuyaOkano對其反應條件進行優化，發現在甲酸和三乙胺摩爾比為1：1的條件下，得到很好的結果。Hansen等通過研究二氯(對-甲基)釕二聚體和二氯戊甲基環戊二烯銠二聚體形成的催化劑，利用異丙醇作為氫源。發現銠聚合物與單甲苯磺酸鹽DPEN配體得到最優結果，ee值達到94％，并通過重結晶ee值能達到99％。ManfredT.Reetz[15]利用BINOL衍生化的亞磷酸酯作為磷配體，與釕進行配位，異丙醇為氫源和溶劑。得到98％的ee值，但配體和釕的配體很高為2.5。不對稱氫轉移反應合成手性[3,5-二三氟甲基苯基]苯乙醇能得到較高的轉化率和ee值，但普遍存在S/C比較低，不利于工業化生產。