[發明專利]不對稱氫化法制備（R）- 3,5-雙三氟甲基苯乙醇的方法

在審

• 申請號: 201410201167.4
• 申請日: 2014-05-12
• 公開（公告）號: CN105085189A
• 公開（公告）日: 2015-11-25
• 發明（設計）人: 曾玉云;徐亮;李彥雄;穆罕默德·馬卡;克里斯蒂安·A·山多夫
• 申請（專利權）人: 中山奕安泰醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C33/46
• 分類號: C07C33/46;C07C29/145
• 代理公司: 深圳市博銳專利事務所 44275
• 代理人: 張明

1.一種不對稱氫化法制備(R)-3,5雙三氟甲基苯乙醇的方法，其特征在于，包括步驟：

1)提供一高壓反應釜，向該高壓反應釜中通入惰性氣體，向該高壓反應釜中加入原料反應物3,5-雙三氟甲基苯乙酮和非質子性溶劑，并鼓泡除氣；

2)向所述通有惰性氣體的高壓反應釜中加入催化劑，最后加入堿A，加入完畢后，迅速緊閉加料口；

3)用氫氣置換惰性氣體，向所述高壓反應釜中緩緩通入氫氣至預定壓力，停止通入氫氣，進行攪拌，加熱反應，當壓力維持不變，視為反應停止，取樣送檢；

4)將所述高壓反應釜中的反應液轉入蒸餾反應釜，加入溶劑B，該溶劑B的重量為所述反應液的1～3倍，開始蒸餾溶劑，當無溶劑蒸出，且該蒸餾反應釜中的內溫竄升至35℃時停止加熱，真空條件下繼續抽拉，直到出現黃色固體，改用高真空抽拉30分鐘得到粗品；

5)往所述蒸餾釜中加入DABCO，所述DABCO的加入質量根據所述反應液的體積計算，1L反應液加入33gDABCO；再加入溶劑C，所述溶劑C的加入體積根據反應液體積計算，1L反應液加入0.7L溶劑D；攪拌加熱到45攝氏度，至固體完全溶解；

6)冷卻至室溫，再加入1％重量的晶種，然后冷卻至-5℃～0析晶，得到(R)-3,5-三氟甲基苯乙醇-DABCO復合物晶體；

7)所述得到的(R)-3,5-三氟甲基苯乙醇-DABCO復合物攪拌溶解在2.5倍體積的水中，在4℃～10℃的冰浴條件下，以2mol/LHCl調至PH＝3～4，然后將體系恢復至室溫，以溶劑D分三次萃取合并有機相，以無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑D，即得白色產品。

2.如權利要求1所述的不對稱氫化法制備(R)-3,5雙三氟甲基苯乙醇的方法，其特征在于：所述非質子性溶劑為甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環己烷、乙醚或苯。

3.如權利要求1所述的不對稱氫化法制備(R)-3,5雙三氟甲基苯乙醇的方法，其特征在于：所述催化劑為BIMAH催化劑。

4.如權利要求1所述的不對稱氫化法制備(R)-3,5雙三氟甲基苯乙醇的方法，其特征在于：所述BIMAH催化劑為(R,R)-DIOPRuCl2(R)-Me-BIMAH。

5.如權利要求1所述的不對稱氫化法制備(R)-3,5雙三氟甲基苯乙醇的方法，其特征在于：所述步驟1)、2)中的惰性氣體為氮氣或氬氣。

6.如權利要求1所述的不對稱氫化法制備(R)-3,5雙三氟甲基苯乙醇的方法，其特征在于：所述步驟2)中，所述堿A為有機堿或無機堿，有機堿為甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、三乙胺或N,N-二異丙基乙胺；無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉。

7.如權利要求1所述的不對稱氫化法制備(R)-3,5雙三氟甲基苯乙醇的方法，其特征在于：所述步驟3)中，所述預定壓力為5atm～60atm。

8.如權利要求1所述的不對稱氫化法制備(R)-3,5雙三氟甲基苯乙醇的方法，其特征在于：所述步驟4)中，所述溶劑B為甲醇、乙醇或水。

9.如權利要求1所述的不對稱氫化法制備(R)-3,5雙三氟甲基苯乙醇的方法，其特征在于：所述步驟5)中，所述溶劑C為環己烷、正庚烷或正己烷。

10.如權利要求1所述的不對稱氫化法制備(R)-3,5雙三氟甲基苯乙醇的方法，其特征在于：所述步驟7)中，所述溶劑D為二氯甲烷或三氯甲烷。