[發(fā)明專利]達(dá)蘆那韋中間體的合成新工藝

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410200549.5
• 申請(qǐng)日: 2014-05-14
• 公開（公告）號(hào): CN105085323B
• 公開（公告）日: 2017-02-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 何亮;曾秀秀
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司;重慶常捷醫(yī)藥化工有限公司
• 主分類號(hào): C07C271/20
• 分類號(hào): C07C271/20;C07C269/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及到達(dá)蘆那韋中間體的一種合成新工藝，屬于化工技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

達(dá)蘆那韋是由美國強(qiáng)生公司開發(fā)的第二代蛋白酶抑制劑類抗艾滋病藥物，于2006年7月在美國首次上市。達(dá)蘆那韋自上市以來，全球用量逐漸增加，截至2012年全球銷售額已達(dá)15億美元。

達(dá)蘆那韋的合成方法文獻(xiàn)報(bào)道較多，多數(shù)方法均需要合成關(guān)鍵中間體(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-[(2-甲基丙基)氨基]-4-苯基2-丁醇（化合物1），其結(jié)構(gòu)式如下：

化合物1的合成路線文獻(xiàn)報(bào)道主要有以下幾條：

路線1（JournalofMedicinalChemistry,1994,vol.37,p.1758-1768）：

該合成路線反應(yīng)收率高，異丙醇鋁還原選擇性好，但需要用到高毒性，易爆燃的重氮甲烷，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

路線2（US20020026079）：

該合成路線中使用的原料三甲基碘化亞砜?jī)r(jià)格昂貴，成本高，也不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

路線3（SyntheticCommunications,28(3),395-401(1998)）：

該合成路線的原料來源方便，反應(yīng)條件相對(duì)溫和。缺點(diǎn)是還原羰基選擇性較低，異構(gòu)體比例為3:1，通過柱層析純化分離所需要的構(gòu)型產(chǎn)物。還原胺化反應(yīng)需要用昂貴的氧化鉑為催化劑，在工業(yè)生產(chǎn)中也是不經(jīng)濟(jì)的。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述幾條路線的不足之處，我們對(duì)化合物1的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化，在路線3的基礎(chǔ)上開發(fā)了新的合成工藝。

與文獻(xiàn)報(bào)道的已有工藝相比，主要有以下幾點(diǎn)改進(jìn)：

1、采用N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸苯酯或N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸對(duì)硝基苯酯與硝基甲烷縮合，反應(yīng)條件溫和，收率較高。

2、用異丙醇鋁替代催化氫化或硼氫化鈉還原羰基，利用已有的手性氨基的立體誘導(dǎo)效應(yīng)，不需要手性催化劑即可以實(shí)現(xiàn)羰基立體選擇性還原，異構(gòu)體比例由路線3報(bào)道的3:1提高到15-20:1，通過重結(jié)晶即可得到高對(duì)映體純度的（2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基2-丁醇，革除了柱層析操作，反應(yīng)收率明顯提高。

3、采用金屬復(fù)氫化合物替代氧化鉑進(jìn)行還原胺化反應(yīng)，不需要貴金屬催化劑，顯著降低生產(chǎn)成本。

經(jīng)過改進(jìn)后的達(dá)蘆那韋中間體合成工藝路線如下：

改進(jìn)后的新工藝，使路線3的總收率由不足20％大幅度提高到總收率≥50％（對(duì)原料N-叔丁氧羰基-L--苯丙氨酸計(jì)），顯著降低了制造成本，提高了生產(chǎn)效率。

以下舉例對(duì)本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行說明，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不限于本發(fā)明的范圍。此外，在閱讀本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。

具體實(shí)施例

實(shí)施例1N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸苯酯的制備

N-叔丁氧羰基-L--苯丙氨酸50g,二氯甲烷800ml,攪拌溶解，加入苯酚26克，4-二甲基氨基吡啶3克，二環(huán)己基碳酰亞胺39克，20℃左右反應(yīng)5小時(shí)，過濾，濾液蒸干，加入乙醇100ml,升溫溶解，慢慢降溫至20-30℃，逐漸有固體析出，再加入水50ml，降溫至0℃，析晶1小時(shí)，得到固體58克（收率90.2%，純度95%）。

實(shí)施例2N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸對(duì)硝基苯酯的制備

N-叔丁氧羰基-L--苯丙氨酸50g,二氯甲烷800ml,攪拌溶解，加入對(duì)硝基苯酚39克，DMAP3克，DCC39克，20℃左右反應(yīng)5小時(shí)，過濾，濾液蒸干，加入乙醇100ml,升溫溶解，慢慢降溫至20-30℃，逐漸有固體析出，再加入水50ml，降溫至0℃，析晶1小時(shí)，得到固體62克（收率86.5%，純度93%）。

實(shí)施例3(S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-硝基-4-苯基2-丁酮的制備