[發明專利]一種制備高純度鹽酸纈更昔洛韋的方法

在審

• 申請號: 201410200013.3
• 申請日: 2014-05-13
• 公開（公告）號: CN105085524A
• 公開（公告）日: 2015-11-25
• 發明（設計）人: 和國棟;孫良平
• 申請（專利權）人: 重慶圣華曦藥業股份有限公司;重慶匯智藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種高純度鹽酸纈更昔洛韋的制備方法，其中包括用四元混合溶劑體系純化纈更昔洛韋中間體的方法。

背景技術

抗病毒新藥鹽酸纈更昔洛韋系由瑞士羅氏公司研究開發，2001年3月獲得美國FDA許可首次在美國上市，目前已在歐美多國上市，我國也已批準進口，用于治療獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)合并巨細胞病毒(CMV)視網膜炎的病人，以及預防高危實體器官移植患者的CMV感染。纈更昔洛韋是更昔洛韋的前體藥物，口服后可在腸道和肝臟被磷酸酯酶水解成更昔洛韋而發揮抗病毒作用，但其生物利用度顯著高于更昔洛韋，是更昔洛韋的10倍，因此毒性大大降低，且口服給藥方便，近年來纈更昔洛韋的市場份額逐年提高，市場前景廣闊。

關于合成鹽酸纈更昔洛韋文獻報道的合成方法大致可分為以下兩類：一類是先合成三個活性基團被三個不同保護基保護的支鏈化合物，其再與氨基被保護的母核—鳥嘌呤反應，然后選擇性脫去一個羥基上的保護基，再通過酯化、脫去分子中其余保護基團得到目標產物。US6040446、US6083953、EP0694547、EP2083348和EP1837336專利公開了這一類合成纈更昔洛韋及其衍生物的合成方法。另一類方法是以更昔洛韋為起始原料，先選擇性的保護氨基和一個羥基，再通過酯化、脫保護得到目標產物。這兩類方法均存在合成路線長、總收率低和后處理繁瑣等缺點，并且增加了最終產物純化的難度，同時也提高了生產成本。因此，急需開發一種新的合成方法來克服這些缺點和不足。

繼前述方法之后，又有文獻報道了更為簡潔的合成纈更昔洛韋的方法，是以更昔洛韋為起始原料，與氨基保護的纈氨酸進行酯化，分離得到關鍵中間體2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧-嘌呤-9-)甲氧]-3-羥基-1-丙基N-(保護基)-L纈氨酸酯（后文簡稱單酯），然后除去氨基保護基，得鹽酸纈更昔洛韋。該方法雖然僅有2步合成反應，但存在的缺陷是，在酯化過程中更昔洛韋的兩個羥基化學環境相同，致使酯化反應沒有選擇性，只能通過調整“更昔洛韋”與“氨基保護的纈氨酸”的投料分子比，使目標產物—“單酯”的反應率最大化，但在反應液中不可避免含有“更昔洛韋、單酯和保護基-纈氨酸更昔洛韋雙酯”（后文簡稱雙酯），一般單酯粗品中三者的典型比例是1:2:1，采用常規方法分離純化非常困難，嚴重限制了該方法的實用性。

更昔洛韋、單酯和雙酯的分離是一個非常棘手的問題，主要難點在于：

1）更昔洛韋的溶解度很差，例如0.1M鹽酸(10mg/ml),二甲亞砜(5mg/ml),水(2mg/ml),甲醇（小于1mg/ml）和乙醇（小于1mg/ml）。因此，很難將其用洗滌的方法從單酯粗品中除去；

2）雙酯的結晶性很差，很難用溶劑重結晶的方法精制除去；

3）單酯結構中的酯鍵比較脆弱，因而不能使用較為強烈的方法處理，比如在強堿，強酸，加熱等條件下均會發生酯健斷裂；

4）單酯和雙酯的溶解度非常相似，難以采用常規方法分離；

由于上述因素，文獻中僅有用硅膠色譜柱洗脫分離純化的方法報道，但該方法明顯不適用于工業化生產。

發明內容

本發明提供一種高純度鹽酸纈更昔洛韋的制備新方法，該方法以更昔洛韋為原料，經過與N-芐氧羰基-L纈氨酸（CBZ-L纈氨酸）進行酯化反應，分離純化得到高純度關鍵中間體2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧-嘌呤-9-)甲氧基]-3-羥基-1-丙基N-(芐氧羰基)-L纈氨酸酯（單酯），然后氫化去除保護基，再通過常規精制步驟就能夠制得高純度的鹽酸纈更昔洛韋。該方法簡便易行，適用于工業化生產。

本發明合成路線如下：

其中，工藝雜質-副產物“雙酯”結構式如下。

本發明還包括提供了對關鍵中間體CBZ-L纈更昔洛韋（單酯）的分離純化方法，該方法簡便易行，由此使采用簡捷路線制備纈更昔洛韋的工業化生產成為可能。本發明所述鹽酸纈更昔洛韋的制備與純化方法與現有技術相比具有以下優點：

1）采用四元溶劑體系，解決了單酯粗品的難溶解的問題；

2）同時，采用鹵烷烴萃取副產物雙酯，從而使其得以與單酯分離；

3）采用第二套四元溶劑體系去除單酯粗品中的更昔洛韋；

4）將單酯制備成易于工業化操作的高純度結晶形態。

5）上述制得的單酯通過氫化去除保護基，常規重結晶精制即得到高純度鹽酸纈更昔洛韋，其HPLC純度≥99.5％，而采用現有報道的方法，制得的鹽酸纈更昔洛韋的HPLC純度僅≥97％。