[發(fā)明專利]一種制備高純度鹽酸纈更昔洛韋的方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201410200013.3
• 申請日: 2014-05-13
• 公開（公告）號: CN105085524A
• 公開（公告）日: 2015-11-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 和國棟;孫良平
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司;重慶匯智藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種高純度鹽酸纈更昔洛韋制備方法，其中涉及制備過程中的關(guān)鍵中間體2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧-嘌呤-9-)甲氧基]-3-羥基-1-丙基N-(芐氧羰基)-L纈氨酸酯（以下簡稱“單酯”）的純化方法。

2.如權(quán)利要求1所述的制備方法主要通過如下步驟實現(xiàn)：

（1）、將更昔洛韋和N-(芐氧羰基)-L纈氨酸（以下簡稱“Cbz-L纈氨酸”）依次投入溶劑中進行酯化反應(yīng)，然后常規(guī)處理制得單酯粗品；

（2）、將（1）所得到的單酯粗品溶于水、甲醇、鹽酸和二氯甲烷的四元混合溶液中，攪拌溶清后靜置分層，使水相與有機相分離，再用二氯甲烷對水相進行萃洗，則副產(chǎn)物Cbz-L纈氨酸更昔洛韋雙酯（以下簡稱“雙酯”）被萃入二氯甲烷中，水相調(diào)PH值后析出單酯，濾取；

（3）、將（2）所得到的單酯固體溶于水、乙腈、氯仿、三氟乙酸的四元混合溶液中，攪拌靜置，使其中的少量更昔洛韋等工藝雜質(zhì)萃取入水相中，分離有機相，并用水萃洗，濃縮除去溶劑；

（4）、濃縮物用甲醇溶解，然后滴加水使析出單酯結(jié)晶，濾取即得到高純度的單酯中間體；

（5）、上述（4）所得的高純度的單酯中間體采用常規(guī)氫化方法除去保護基，得鹽酸纈更昔洛韋粗品；

（6）、對鹽酸纈更昔洛韋粗品采用常規(guī)重結(jié)晶方法精制即得高純度鹽酸纈更昔洛韋。

3.如權(quán)利要求2所述的中間體“單酯”的純化方法，步驟（2）中的甲醇、水、鹽酸、二氯甲烷四元體系的混合溶劑中，醇類溶劑優(yōu)選甲醇，也可用乙醇代替；鹵代烴類優(yōu)選二氯甲烷，其他如二氯乙烷，氯仿等也可使用；無機酸優(yōu)選鹽酸，但也可用磷酸或硫酸代替。

4.如權(quán)利要求2所述的中間體“單酯”的純化方法，步驟（3）中的水、乙腈、氯仿、三氟乙酸四元體系的混合溶劑中，鹵代烴類優(yōu)選氯仿，其他如二氯乙烷、二氯甲烷等也可使用；有機酸優(yōu)選三氟乙酸，但也可用乙酸、丙酸或丁酸代替。

5.如權(quán)利要求2所述的中間體“單酯”的純化方法，步驟（4）中使單酯溶解析晶的溶劑為含水的醇類，如含水甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，典型用量為單酯:醇:水（單酯重量/溶劑體積比）＝1:2:8。

6.如權(quán)利要求2所述的中間體“單酯”的純化方法，單酯:水:甲醇:鹽酸:二氯甲烷的典型比例是（單酯重量/溶劑體積比）=1:2:1:2:2～1:6:3:6:6。

7.如權(quán)利要求2所述的中間體“單酯”的純化方法，步驟（3）中的水、乙腈、氯仿、三氟乙酸四元體系的混合溶劑中，典型用量比例是單酯:水:甲醇:鹽酸:二氯甲烷（單酯重量/溶劑體積比）=1:2:2:2:1～1:5:5:5:2。

8.如權(quán)利要求1所述的制備方法，所制得的單酯的HPLC純度≥99.0%，鹽酸纈更昔洛韋的HPLC純度≥99.5%。