[發(fā)明專利]一種賴諾普利的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410199474.3
• 申請日: 2014-05-12
• 公開（公告）號: CN103936822A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳友金;劉建;馬亞平;袁建成
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07K5/068
• 分類號: C07K5/068;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 深圳市深佳知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 44285
• 代理人: 唐華明

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，特別涉及一種賴諾普利的合成方法。

背景技術(shù)

進(jìn)入21世紀(jì)后，隨著我國居民生活方式的改變，以心血管疾病為首的慢性病已成為嚴(yán)重威脅我國居民健康的主要疾病。高血壓是以體循環(huán)動脈血壓升高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，是最常見的心血管疾病。臨床上高血壓分為原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓。其中，原發(fā)性高血壓(高血壓病)的發(fā)病原因不明，這類高血壓患者占高血壓患者總數(shù)的95％以上，為多種心血管疾病的重要危險因素，其會影響心、腦、腎等器官的功能；繼發(fā)性高血壓是繼發(fā)于某些疾病的血壓升高，這類高血壓患者的占比不足5％。高血壓病具有高患病率、高致殘率、高死亡率的“三高”現(xiàn)象，同時還具有低知曉率、低治療率、低控制率的“三低”現(xiàn)象，因此，高血壓被認(rèn)為是我國心腦血管疾病的首要危險因素。

目前，治療高血壓的藥物主要包括利尿藥、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體阻滯劑。賴諾普利(Lisinopril)是依那普利拉的賴氨酸衍生物，其為第三代長效血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(簡稱ACEI)類藥物，能有效治療高血壓及其他心腦血管疾病。賴諾普利的化學(xué)名為(S)-1-[N²-(1-羧基-3-苯丙基)-L-賴氨酰]-L-脯氨酸，由美國默克公司開發(fā)，1988年在新西蘭首次上市，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為：

賴諾普利與其他抗高血壓藥物相比，它具有以下特點(diǎn)：一是親水性強(qiáng)，對細(xì)胞親合力大；二是藥效持續(xù)時間長，降低收縮和舒張壓的谷峰比高，降壓作用比較平穩(wěn)；三是唯一不經(jīng)過肝臟代謝和生物轉(zhuǎn)化即有活性的治療高血壓的藥物，副作用小，特別適用于肝功能不全的高血壓患者。賴諾普利已成為治療高血壓的首選藥物之一。

目前，合成賴諾普利的方法均采用液相合成方法，具體合成路線如下：

采用液相合成方法合成賴諾普利的工藝條件苛刻，操作安全系數(shù)小，整個工藝路線較長，產(chǎn)品收率低，該方法的收率僅有5％～6％，且立體選擇性差，產(chǎn)物中(S)-[N²-(1-羧基-3-苯丙基)-N⁶-(叔丁氧羰基)-L-賴氨酰]-L-脯氨酸(賴諾普利)和(R)-[N²-(1-羧基-3-苯丙基)-N⁶-(叔丁氧羰基)-L-賴氨酰]-L-脯氨酸的比例為1:1，同時采用NaBH₃CN作為還原劑，容易產(chǎn)生有毒的氰化物。因此，提供一種操作簡單、合成時間短、收率高的賴諾普利合成方法具有重要的現(xiàn)實意義。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明提供了一種賴諾普利的合成方法。該賴諾普利合成方法具有立體選擇性，大大提高了賴諾普利的收率；在中間體的純化過程采用簡單的洗滌、過濾即可除去中間產(chǎn)物中的副產(chǎn)物和原料，降低了純化過程中產(chǎn)品的損失，大大提高了產(chǎn)品的收率；同時簡化了操作步驟，縮短了合成周期；本發(fā)明采用NaBH(OAc)₃替代NaBH₃CN作為還原劑，避免了氰化物的產(chǎn)生，提高了安全操作系數(shù)。

為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了一種賴諾普利的合成方法，包括如下步驟：

步驟A：取Pro與樹脂偶聯(lián)，脫除氨基保護(hù)基，得到H-Pro-樹脂；

步驟B：取Lys與H-Pro-樹脂偶聯(lián)，得到Lys-Pro-樹脂；

步驟C：Lys-Pro-樹脂脫除氨基保護(hù)基，得到H-Lys-Pro-樹脂；

步驟D：在溶劑存在的條件下，H-Lys-Pro-樹脂與2-氧代-4-苯基丁酸發(fā)生還原胺化反應(yīng)，得到賴諾普利前體-樹脂；

步驟E：取賴諾普利前體-樹脂，經(jīng)裂解和脫除保護(hù)基，即得。

在本發(fā)明中，H-Lys-Pro-樹脂與2-氧代-4-苯基丁酸發(fā)生的還原胺化反應(yīng)具有立體選擇性，產(chǎn)物中(S)-[N²-(1-羧基-3-苯丙基)-N⁶-(叔丁氧羰基)-L-賴氨酰]-L-脯氨酸(賴諾普利)和(R)-[N²-(1-羧基-3-苯丙基)-N⁶-(叔丁氧羰基)-L-賴氨酰]-L-脯氨酸的比例為20:1。而現(xiàn)有合成方法的立體選擇性差，兩者的比例僅為1:1。因此利用本發(fā)明提供的賴諾普利合成方法可大大提高賴諾普利的收率。