[發(fā)明專利]醋酸巴多昔芬及其中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410199104.X
• 申請日: 2014-05-12
• 公開（公告）號: CN105085365B
• 公開（公告）日: 2018-06-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陽海;姚中偉;葛建華;王利春;胡思玉;趙棟;王晶翼;程志鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 四川科倫藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D209/12
• 分類號: C07D209/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了醋酸巴多昔芬中間體及醋酸巴多昔芬中間體的制備方法。本發(fā)明還公開了用醋酸巴多昔芬中間體制備醋酸巴多昔芬的方法。本發(fā)明提供了制備醋酸巴多昔芬關(guān)鍵新中間體如式(Ⅱ)所示，該中間體以C_1?6烷?；鶠楸Ｗo基，采用該中間體制備醋酸巴多昔芬具有以下優(yōu)點：1、避免了傳統(tǒng)方法(以芐基為保護基團保護酚基)脫去保護基時所需的高危險性的高壓加氫氫化反應(yīng)，極大降低實驗危險性；2、節(jié)約了反應(yīng)時間，降低了工業(yè)能耗；3、本發(fā)明的反應(yīng)不需要較大比例量的鈀碳，反應(yīng)條件溫和，操作方便，對環(huán)境友好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物及其中間體的制備方法，特別是涉及治療婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松藥物醋酸巴多昔芬及其中間體的制備方法。

背景技術(shù)

醋酸巴多昔芬(bazedoxifene acetate)化學(xué)名為1-{4-[2-(環(huán)己亞胺基-1-)乙氧基]芐基}-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚醋酸鹽,是由歐洲Ligand公司合作伙伴Wyeth于1997年研發(fā)的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM),于2010年在西班牙(商品名Conbriza)和日本(商品名Viviant)上市，適應(yīng)癥為預(yù)防及治療婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。

骨質(zhì)疏松癥可發(fā)生于不同性別和年齡，但多見于絕經(jīng)后婦女和老年男性。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(Postmenopausal Osteoporosis，POP)是一種與衰老有關(guān)的常見病，主要發(fā)生在絕經(jīng)后婦女，由于雌激素缺乏導(dǎo)致骨量減少及骨組織結(jié)構(gòu)變化，使骨脆性增多易于骨折，以及由骨折引起的疼痛、骨骼變形、出現(xiàn)合并癥，乃至死亡等問題，屬于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。2003年至2006年一次全國性大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查顯示，50歲以上人群以椎體和股骨頸骨密度值為基礎(chǔ)的骨質(zhì)疏松癥總患病率女性為20.7％。北京等地區(qū)基于影像學(xué)的流行病學(xué)調(diào)查顯示，50歲以上婦女脊椎骨折的患病率為15％，相當于每7名50歲以上婦女中就有一個發(fā)生過脊椎骨折。女性一身發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險性(40％)，高于乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的總和。

治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松藥物主要有：1、雙膦酸鹽類(Bisphosphonates)；2、雌激素類(Estrogen)；3、甲狀旁腺激素(PTH)；4、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類(SERMs)；5、活性維生素D及其類似物。

不同的治療藥物有雙磷酸鹽，雷奈酸鍶和最近的新藥denomsumab，均有一定的改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的效果，但并非所有的女性都適合。由于使用這些藥物所導(dǎo)致的健康隱患，例如食管癌，下頜骨壞死；使用雙磷酸鹽后轉(zhuǎn)子下的骨折；使用雷尼酸鍶可能導(dǎo)致靜脈栓塞；巴多昔芬的發(fā)現(xiàn)可以增加骨質(zhì)疏松治療方案的選擇，而且這種新的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑可能具有更強抗骨質(zhì)疏松潛力。

近年來，人們一直在不斷優(yōu)化和改進醋酸巴多昔芬的合成工藝，最近報到的專利US2012253038A1，WO2009012734A等以2-溴-(4-芐氧基苯基)丙酮和對芐氧基苯胺鹽酸鹽為起始原料，通過反應(yīng)合成吲哚環(huán)，親電取代上七元氮雜環(huán)，再經(jīng)氫化反應(yīng)脫芐基保護基得到巴多昔芬。目前合成醋酸巴多昔芬的主要路線如下：

該方法以芐基為保護基團保護酚基，氫化反應(yīng)脫芐基保護基團時，需要大于3MPa的高壓氫化反應(yīng)釜，試驗中存在很大的危險性。該反應(yīng)周期一般需4-7天，反應(yīng)時間較長，生產(chǎn)上耗能較大，且反應(yīng)中需要較大比例量的鈀碳，價格昂貴使成本升高，后處理麻煩對環(huán)境污染嚴重。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一個目的在于提供新的醋酸巴多昔芬中間體。

本發(fā)明的第二個目的在于提供制備上述醋酸巴多昔芬中間體的方法。該中間體的制備是以式(Ⅱ-a)和式(Ⅱ-b)為起始原料，通過反應(yīng)合成吲哚環(huán)。

本發(fā)明的第三個目的在于提供用上述醋酸巴多昔芬中間體制備醋酸巴多昔芬的方法。

作為本發(fā)明的第一個方面，所述醋酸巴多昔芬中間體的結(jié)構(gòu)如式(Ⅱ)所示，