[發(fā)明專利]沃替西汀氫溴酸鹽晶型及其制備方法和用途有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201410197164.8 | 申請日： | 2014-05-09 |
| 公開（公告）號： | CN105254590B | 公開（公告）日： | 2019-09-03 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 呂愛鋒;楊寶海;何雷;潘必高 | 申請（專利權(quán)）人： | 江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司 |
| 主分類號： | C07D295/096 | 分類號： | C07D295/096;A61K31/495;A61P25/24 |
| 代理公司： | 北京戈程知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314 | 代理人： | 程偉 |
| 地址： | 222047 *** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 沃替西汀 氫溴酸 鹽新晶型 及其 制備 方法 用途 | ||
本發(fā)明公開了沃替西汀氫溴酸鹽晶型及其制備方法和用途。具體地，本發(fā)明涉及1?[2?(2，4?二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氫溴酸鹽一水合物的晶型B及其制備方法，所述晶型XRPD圖譜中至少包含2θ±0.20°為：3.76，11.28，18.65，19.68，20.44，22.56的衍射峰，所述制備方法包括如下步驟：1)將任意形態(tài)的1?[2?(2，4?二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪在有機(jī)溶劑中加熱溶解；2)將1?[2?(2，4?二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的溶解液冷卻，滴加過量的氫溴酸溶液析晶；3)過濾晶體得到晶型B。本發(fā)明還涉及含有治療有效量的該水合物的藥物組合物和其在制備治療嚴(yán)重抑郁癥藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明晶型的制備工藝簡單，晶型物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，適用于各種形式制劑。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪(沃替西汀)氫溴酸鹽一水合物晶型及其制備方法，含有治療有效量的該化合物的藥物組合物及其制藥用途。
背景技術(shù)
沃替西汀(Vortioxetine，Brintellix)，化學(xué)名1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氫溴酸鹽(I)。具備如下結(jié)構(gòu)：
2013年9月30日，美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)Brintellix(沃替西汀,Vortioxetine)用于治療重度抑郁癥成人患者。Brintellix的獲批，是基于一項(xiàng)全面臨床開發(fā)項(xiàng)目中治療重度抑郁癥的療效和安全性數(shù)據(jù)。該項(xiàng)目由7個(gè)關(guān)鍵性研究組成，包括6個(gè)為期6-8周的短期研究，以及1個(gè)為期24-64周的長期研究，這些研究結(jié)果表明，Brintellix對重度抑郁癥成人患者整體抑郁癥狀具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。此前，全球領(lǐng)先的制藥與醫(yī)療保健問題研究和咨詢公司——決策資源公司(Decision Resources)發(fā)布報(bào)告預(yù)測，到2022年，Brintellix在美國、日本、歐盟五大主要市場(法國、德國、意大利、西班牙、英國)中將成為重磅藥物。根據(jù)迄今取得的數(shù)據(jù)，鑒于其對認(rèn)知的積極影響及可耐受的副作用屬性，Brintellix預(yù)計(jì)將成為單相抑郁癥市場中最成功的新藥。該藥的原研公司為靈北(Lundbeck)和武田(Takeda)。
相關(guān)晶型專利為CN101472906B，2027.6.15到期，保護(hù)了本化合物的β晶型及一定粒徑分布的該晶型樣品。本化合物氫溴酸鹽β晶型的制備方法，在乙酸乙酯中室溫成鹽攪拌過夜，50℃干真空燥過夜。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪(沃替西汀)氫溴酸鹽的晶型B。
本發(fā)明所述晶型XRPD圖譜中至少包含2θ±0.20°為：3.76，11.28，18.65，19.68，20.44，22.56的衍射峰。
優(yōu)選的，所述的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氫溴酸鹽晶型B的XRPD圖譜中至少包含2θ±0.20°為：3.76，11.28，17.47，18.65，19.68，20.44，22.56，28.40的衍射峰。
更優(yōu)選的，所述晶型B的XRPD圖譜中包含2θ±0.20°為：3.76，4.49，11.28，13.01，13.53，15.21，16.50，17.10，17.47，18.65，19.68，20.44，22.56，23.28，23.89，27.03，28.40，30.38，31.58的衍射峰。
特別優(yōu)選的，所述晶型B的XRPD圖譜如圖1所示。
本發(fā)明的另一目的在于提供1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氫溴酸鹽的晶型B的制備方法，包括如下步驟：
1)將任意形態(tài)的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪在有機(jī)溶劑中加熱溶解；
2)將1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的溶解液冷卻，滴加氫溴酸溶液析晶；
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