[發明專利]鄰苯二甲酰甘氨酰-L-谷氨酰胺的綠色制備方法

有效

• 申請號: 201410196523.8
• 申請日: 2014-05-11
• 公開（公告）號: CN103936824A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發明（設計）人: 孔凱明;王維;鄭貝貝
• 申請（專利權）人: 孔凱明
• 主分類號: C07K5/078
• 分類號: C07K5/078;C07K1/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種鄰苯二甲酰甘氨酰-L-谷氨酰胺綠色制備方法。

背景技術

甘氨酰谷氨酰胺又稱為N-甘氨酰-L-谷氨酰胺(式1)，分子式C₇H₁₃N₃O₄，分子量202.1。

甘氨酰谷氨酰胺是一種腸外營養藥物的重要組成成分，可有效增強患者的細胞免疫功能，減少患者受感染的風險。因此，被廣泛用于由于治療腸道功能不全、嚴重感染、燒傷、免疫缺乏綜合癥等。甘氨酰谷氨酰胺可在人體內分解為谷氨酰胺和丙氨酸，因此peter教授提出一種雙肽的概念，即通過丙氨酸和谷氨酰胺形成丙谷二肽，以制備成的制劑作為谷氨酰胺的供體，通過靜脈注射的方式滿足病人的需求。該雙肽分解釋放出的氨基酸作為營養物質各自儲存在身體的相應部位并隨機體的需要進行代謝。

目前，國內外已經公開了多種甘氨酰谷氨酰胺的制備方法。

張哲等提出了一種在L-谷氨酰胺的無機堿水溶液中同時滴加鄰苯二甲酰甘氨酰氯的甲苯溶液和氫氧化鈉溶液，對接制得鄰苯二甲酰甘氨酰-L-谷氨酰胺；而后在水合肼中反應，酸化得到產物。該方法用到混合溶劑屬于非均相反應，在一定程度上會阻礙反應原料之間相互碰撞，從而降低收率。另外甲苯屬于有毒強致癌物質，對環境和人體均有較大毒害作用；同時反應過程中的雙滴加也提高了設備投入(化學試劑，2011,33(2)，177-178)。

中國專利CN1680428A用鄰苯二甲酰甘氨酸和L-谷氨酰胺作為原料，在活化酯氯甲酸異丙酯的存在下反應，最后利用減壓蒸餾分出產物，制得鄰苯二甲酰甘氨酰谷氨酰，收率58％。該方法所用氯甲酸異丙酯屬于高毒物質，對環境及操作人員具有極大危害，因此工業化生產中對設備和人員要求很高。并且減壓蒸餾需要消耗大量能量、排出有毒有害的廢氣和廢液。

所以，依然需要一種投入少，操作簡單，低碳環保，對環境友好的綠色制備方法。

發明內容

本發明目的在于提供一種綠色環保的鄰苯二甲酰甘氨酰-L-谷氨酰胺制備方法，采用該制備方法操作簡單且成本低，易于工業化生產，合成的鄰苯二甲酰甘氨酰-L-谷氨酰胺雜質少，純度高，能夠很好地應用在醫藥領域，為制藥提供高純度原料。

本發明鄰苯二甲酰甘氨酰-L-谷氨酰胺的具體制備方法包括如下步驟：

a.在水中加入無機堿和L-谷氨酰胺并降溫至-5～-12℃之間，形成水溶液；所述無機堿選自片堿、純堿中的一種，或它們的任意混合物；

b.在步驟a的水溶液中快速滴加鄰苯二甲酰甘氨酰氯，滴加速度控制在2.5～3克/秒之間，并控制反應溫度在8～12℃之間，使其進行如下反應：

c.待反應結束后，在步驟b的溶液中加入濃酸溶液，調節pH至3～4之間，第一次析出白色晶體；

d.在步驟c的溶液中加入稀酸溶液，調節pH至1.5～2之間，進一步析出白色晶體；

e.將步驟c和d析出的白色晶體過濾，烘干，得成品。

作為本發明的進一步改進方案，所述無機堿為片堿和純堿的混合物并且其用量按照質量比的比例為8～9:20，采用該比例的無機堿，其得到的鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的收率均在98％以上，而純度不低于99％。

更進一步的，所述步驟a中的降溫至-5～-12℃以下優選為降溫至為-7～-8℃之間。

所述步驟b中的反應溫度優選控制在9～10℃之間。

所述步驟c中的濃酸優選為12mol/L的濃鹽酸或6mol/L的硫酸溶液。

所述步驟d中的稀酸優選為0.2mol/L的稀鹽酸或0.1mol/L的稀硫酸溶液。

本發明以鄰苯二甲酰甘氨酰氯為原料，在沒有任何有機溶劑的水溶液中與L-谷氨酰胺反應制取鄰苯二甲酰甘氨酰-L-谷氨酰胺，經酸化，過濾，烘干得到高純度鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。其有益效果表現在：

一、用簡單易制取的鄰苯二甲酰甘氨酰氯為原料代替三苯基膦、六氯乙烷、三苯基氧磷、三光氣等有毒有害物質，從原料上排除了將這些物質引入產品的可能，無污染，同時也在很大程度上降低了工業化生產中設備和人員安全方面的投入。

二、用更低成本的無機堿，如片堿、純堿或其混合堿取代原來的氫氧化鉀，從而避免了甲苯等有機溶劑的使用，使制備過程完全可以在水相中進行。避免制備過程中處理有機溶劑而排放有毒有害的廢氣、廢液和廢渣，成本低且綠色環保。