[發(fā)明專利]一種合成依魯替尼中間體4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410194883.4
• 申請日: 2014-04-30
• 公開（公告）號: CN103965201A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 程青芳;周菲菲;林敏;王啟發(fā)
• 申請（專利權(quán)）人: 淮海工學(xué)院
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種依魯替尼中間體4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成方法。

背景技術(shù)

依魯替尼(式A)，化學(xué)名為1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，系Pharmacyclics公司和強生公司聯(lián)合研制開發(fā)，2013年11月經(jīng)美國食品藥品管理局加速批準(zhǔn)首次上市，商品名為Imbruvica。依魯替尼是一種口服的名為布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑的首創(chuàng)新藥，主要用于治療一種罕見的侵襲性血癌——套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)。該藥通過與靶蛋白Btk活性位點半胱氨酸殘基選擇性地共價結(jié)合不可逆性地抑制BTK，從而有效地阻止腫瘤從B細(xì)胞遷移到適應(yīng)于腫瘤生長環(huán)境的淋巴組織。

式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶是合成依魯替尼的關(guān)鍵中間體，對于依魯替尼的合成具有重要意義。專利US7514444報道了式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成。該工藝是以對苯氧基苯甲酸為原料，與丙二腈縮合后再通過(三甲基硅烷基)重氮甲烷甲基化，然后與水合肼縮合成吡唑環(huán)，再與甲酰胺縮合即制得式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。

合成路線為：

該工藝中除了需使用較昂貴的起始原料外，還需使用不易買到的昂貴的(三甲基硅烷基)重氮甲烷，該試劑對空氣和水比較敏感，因此，甲基化反應(yīng)需在無水、無氧條件下進(jìn)行。因此，工藝操作復(fù)雜，生產(chǎn)成本高，不利于工業(yè)生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有制備式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶報道的技術(shù)中原料不易得、生產(chǎn)成本高、操作復(fù)雜、不利于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的缺陷，提供一種有效的制備4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，該方法原料廉價易得、反應(yīng)條件溫和、生產(chǎn)成本較低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下：

步驟(1)，將丙二腈與原甲酸三乙酯縮合后與水合肼一鍋反應(yīng)制得5-氨基-4-氰基吡唑，步驟(2)，5-氨基-4-氰基吡唑與甲酰胺縮合得到式(II)化合物4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；步驟(3)，式(II)化合物與溴化劑發(fā)生溴代反應(yīng)得式(III)化合物4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；步驟(4)，式(III)化合物在金屬鈀催化劑作用下與式(IV)化合物三甲基對苯氧基苯基錫發(fā)生Stille反應(yīng)即制得式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。

合成路線為：

步驟(1)中的反應(yīng)以丙二腈為起始原料，與原甲酸三乙酯和醋酐反應(yīng)后不經(jīng)分離純化，直接與水合肼一鍋環(huán)合制得5-氨基-4-氰基吡唑，操作非常簡單，收率高。

步驟(3)中的溴化劑為溴素、N-溴代丁二酰亞胺等含溴的試劑，其中優(yōu)選價溴素。

步驟(4)中的催化劑為金屬鈀合物，可以是Pd(PPh₃)₄、(PPh₃)₂PdCl₂、Pd(dba)₂、(MeCN)₄PdCl₂、Pd[P(o-To1)]₂等，其中優(yōu)選Pd(PPh₃)₄。

金屬鈀催化劑催化效率很高，其用量只為式(III)化合物摩爾質(zhì)量的2～5％。

所述的步驟(4)中的式(IV)化合物三甲基對苯氧基苯基錫很容易制備，通過4-溴二苯醚與六甲基錫反應(yīng)即可制得。

所述的步驟(4)中的反應(yīng)對空氣和水都不那么敏感，反應(yīng)條件溫和，操作簡單。

所述的步驟(4)中的最合適的反應(yīng)溫度為60℃～80℃。

所述的步驟(4)中的溶劑為弱極性溶劑，2-甲基四氫呋喃、甲苯、二氯乙烷、DMF等都比較適合作為本反應(yīng)的溶劑，其中優(yōu)先二氯乙烷。

本工藝的優(yōu)點：所用的試劑價廉、易得，操作簡單，總收率較高。

具體實施方式

下面結(jié)合實施具體實施例，進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。