[發(fā)明專(zhuān)利]一種合成依魯替尼中間體4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410194883.4
• 申請(qǐng)日: 2014-04-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103965201A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-08-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 程青芳;周菲菲;林敏;王啟發(fā)
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 淮海工學(xué)院
• 主分類(lèi)號(hào): C07D487/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D487/04
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

1.一種如式(I)所示的依魯替尼中間體4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成方法，其特征是：步驟1，將丙二腈與原甲酸三乙酯縮合后與水合肼一鍋反應(yīng)制得5-氨基-4-氰基吡唑；步驟2，將5-氨基-4-氰基吡唑與甲酰胺縮合制得式(II)化合物4-氨基1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；步驟3，將式(II)化合物與溴化劑發(fā)生溴代反應(yīng)得式(III)化合物4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；步驟4，將式(III)化合物與式(IV)化合物三甲基對(duì)苯氧基苯基錫在金屬鈀催化劑作用下發(fā)生Stille反應(yīng)即制得式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。所述反應(yīng)式為：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成依魯替尼中間體4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，其特征在于：所述的步驟(1)中的反應(yīng)以較廉價(jià)的丙二腈為起始原料，通過(guò)一鍋反應(yīng)合成了5-氨基-4-氰基吡唑，操作非常簡(jiǎn)單，收率高。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成依魯替尼中間體4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，其特征在于：步驟(3)中的溴化劑為溴素、N-溴代丁二酰亞胺等含溴的試劑，其中優(yōu)選價(jià)格低廉的溴素。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成依魯替尼中間體4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，其特征在于：步驟(4)中的催化劑為金屬鈀合物，如Pd(PPh₃)₄、(PPh₃)₂PdCl₂、Pd(dba)₂、(MeCN)₄PdCl₂、Pd[P(o-Tol)]₂等，其中優(yōu)選Pd(PPh₃)₄。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成依魯替尼中間體4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，其特征在于：步驟(4)中的鈀催化劑催化效率很高，其用量只為式(III)化合物摩爾質(zhì)量的2～5％。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成依魯替尼中間體4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，其特征在于：所述的步驟(4)的反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，最合適的反應(yīng)溫度為60℃～80℃。