[發明專利]一種高純度卡格列凈化合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201410193367.X
• 申請日: 2014-05-09
• 公開（公告）號: CN103936727A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發明（設計）人: 朱孝云
• 申請（專利權）人: 朱孝云
• 主分類號: C07D409/10
• 分類號: C07D409/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，涉及一種制備高純度卡格列凈的方法，特別是涉及到一種使用氨基酸與卡格列凈形成復合物來純化卡格列凈的方法。

背景技術

卡格列凈是一種鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑，用于治療糖尿病，其具有如下式I所示的結構式：

其常用合成路線為：

其中M為鋰或鋅，Z為保護基，常用為TMS。

在上述制備過程中，形成的糖苷鍵有α和β兩種構型，卡格列凈為β型。雖然制備過程中優勢于形成β構型，但是不可避免仍然有α-構型雜質的生成。

專利申請CN101801371中(實施例7-9)公開了將卡格列凈進行羥基的乙酰基保護，然后脫保護，再經重結晶獲得卡格列凈的方法，路線如下：

但是該方法增加了兩步反應，降低了收率，且并未能有效降低卡格列凈中α-構型雜質的含量。

為了保證所制備藥物的有效性和安全性，卡格列凈原料藥中需要控制α構型的雜質含量，而目前尚未見需要有效的方法來降低α-構型雜質。

WO2013064909(公開日2013年5月10日)中公開了卡格列凈與L-脯氨酸、D-脯氨酸、L-苯丙氨酸的1∶1的結晶復合物。WO2012154812(公開日2012年11月15日)中公開了卡格列凈與檸檬酸或者L-脯氨酸形成的結晶復合物。在這兩份專利中未涉及卡格列凈的α構型雜質及卡格列凈純化問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種α-構型雜質含量低的卡格列凈化合物及其制備方法。

本發明的一方面，提供了一種式I所示的卡格列凈化合物，

其中式II所示的α-構型雜質的含量小于1％，優選地含量小于0.5％，

在提高卡格列凈化合物純度的研究過程中，發明人發現將卡格列凈與氨基酸在溶劑中形成共晶物，分離該共晶物，然后再將共晶物分解，得到的卡格列凈化合物，其中α-構型雜質可以有效降低。

本發明的另一方面，提供了一種上述卡格列凈化合物的制備方法，其包括以下步驟：

步驟A：將卡格列凈與氨基酸溶解在溶劑中，析晶、過濾得到卡格列凈氨基酸復合物；

步驟B：將卡格列凈氨基酸復合物中卡格列凈與氨基酸分離，得到卡格列凈化合物。

所述步驟A中的溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、水、二氯甲烷、乙腈、丙酮、甲基叔丁基醚、乙醚、異丙醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯，或者是水與乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮或乙腈的混合溶劑。

所述步驟A中所用的氨基酸可以為疏水性氨基酸或親水性氨基酸；所述疏水性氨基酸優選為丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸或蛋氨酸；所述親水性氨基酸優選為甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天冬氨酸或谷氨酸。

優選地，所述氨基酸為脯氨酸或苯丙氨酸。

上述所述氨基酸可以選用具有光學純度的L型或者D型氨基酸，優選為L型氨基酸。

所述氨基酸的用量以摩爾用量計，優選為卡格列凈的0.8-5倍。

所述步驟A的析晶方法可以采用降溫析晶的方法，也可以采用蒸除部分溶劑析晶的方法，或者是加入反溶劑析晶的方法。

所述反溶劑析晶的方法中所用的反溶劑選自非極性烴類溶劑，優選為己烷或庚烷。

所述步驟A中的過濾可以用抽濾或者離心的方法進行過濾，得到卡格列凈氨基酸復合物。在采用反溶劑析晶方法得到的晶體，還可以優選地將得到的卡格列凈氨基酸復合物用析晶溶劑進行洗滌。

在步驟B中，一種優選的將卡格列凈的氨基酸復合物中的卡格列凈與氨基酸分離的方法包括：將卡格列凈氨基酸復合物溶解或者懸浮在水中，用酸或者堿調節pH至酸性或者堿性，然后用有機溶劑，萃取，將萃取的有機相經過濃縮或者冷卻，析出得到卡格列凈化合物。

所述有機溶劑可以為醚類、酯類或二氯甲烷溶劑，優選為乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或二氯甲烷。

當使用酸調節pH時，pH值優選調節至1～2；當使用堿來調節pH時，pH值優選調節至12～13。

所述析出得到的卡格列凈化合物優選可以經過過濾、洗滌、干燥，得到卡格列凈化合物成品。

在本發明提供的一種優選的上述卡格列凈化合物的制備方法中，包括如下步驟：