[發明專利]用于治療粘膜疾病的方法和組合物

在審

• 申請號: 201410192607.4
• 申請日: 2006-03-22
• 公開（公告）號: CN103948603A
• 公開（公告）日: 2014-07-30
• 發明（設計）人: 上野隆司;久能祐子;A.T.布里克斯拉格;A.J.莫伊塞
• 申請（專利權）人: 蘇坎波公司;北卡羅萊納州立大學
• 主分類號: A61K31/5575
• 分類號: A61K31/5575;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉辛;李炳愛

本申請是2006年3月22日提交的題為“用于治療粘膜疾病的方法和組合物”的國家申請號為200680017205.4(PCT/JP2006/306380)的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及用于治療粘膜疾病的方法和組合物。特別地，本發明涉及用于治療哺乳動物患者與粘膜屏障功能降低相關病癥的方法和組合物。

背景技術

上皮組織作為兩流體間隔之間的屏障，上皮細胞和結合它們的緊密接點(tight?junction)(以下簡稱TJ)提供上皮屏障功能。TJ是細胞-細胞接點復合體的最頂部組分，在組織內細胞極性的建立和維持中起著至關重要的作用，作為針對大分子的選擇性屏障，并防止頂部和基側膜區域之間的脂質和蛋白質擴散。TJ還產生了可變的屏障，該屏障可調節分子通過上皮層的旁細胞(paracelluler)運動，從而維持組織動態平衡。粘膜上皮TJ是動態結構，并在上皮組織重塑、傷口修復、炎癥和轉變成腫瘤期間經受調節。顯示上皮癌TJ結構變更的早期研究，暗示了反常的TJ功能與上皮瘤形成之間的關聯。

有很多關于粘膜TJ功能降低或損失與多種癌癥之間至關重要關系的報道。

據報道，幽門螺旋桿菌(在胃癌形成中起作用)破壞上皮屏障功能(Infection?and?Immunity66(6)：2943-2950，1998以及Science300：1430-1434，2003)。還有報道說，緊密接點蛋白的向下調節常見于晚期胃癌(Oncology?Reports13：193-199，2005)。

據報道，結腸上皮TJ通透性增加，及由此導致的上皮屏障功能下降出現在結腸癌形成之前(Carcinogenesis20(8)：1425-1431，1999)。

據報道，TJ功能改變在膀胱炎癥和移行細胞癌的形成中可能是重要的(Intemational?Journal?ofMolecular?Medicine16：3-9，2005)。

據報道，在人乳癌中觀察到TJ功能和TJ分子表達消失(American?Journal?of?Pathology153(6)：1767-1773，1998和Journal?of?Mammary?Gland?Biology?and?Neoplasia8(4)：449-462，2003)。

據報道，緊密接點消失與人子宮內膜癌進程中結構異型性及其惡性潛能之間密切相關(Human?Pathology35(2)，159-164：2004)。

據報道，TJ的破壞(被認為是促使上皮腫瘤發生)見于卵巢癌細胞(The?Journal?of?Biological?Chemistry280(28)：26233-26240，2005)。

據報道，TJ變化見于甲狀腺嗜酸性細胞瘤(Ultrastructural?Pathology22(6)：413-420，1998)。

據報道，在肝細胞癌中出現緊密接點的解體，這些結構異?？赡軙淖兺感哉喜⑾拗萍毎g的交流，這可能會促進新生細胞的增殖行為(J.Submicrosc.Cytol.15(3)；799-810，1983)。

巴雷特食道(BE)代表了胃食管反流病(GERD)的最嚴重組織后果，在患有GERD病人中的發生率是5至10％。巴雷特食道被認為是癌變前的病癥，腺癌在患巴雷特食道病癥的人群中的發生率遠高于普通人群。

據報道，巴雷特上皮中的旁細胞(paracellular)屏障明顯不同，與正常食道相比，巴雷特上皮的屏障特性存在顯著的功能性差異(American?Journal?of?Gastroenterology98(8)：1901-1903，2003)。

據報道，反流性食管炎(GERD)中TJ蛋白的改變很有可能增加食管上皮的通透性，從而削弱該上皮的防御機制(Journal?of?Gastroenterology40，781-790，2005)。

腸屏障功能是指腸粘膜防止潛在有害的腔成分(例如細菌和相關毒素)穿過上皮并進入全身組織的能力。多種病理情況，包括缺血性損傷、休克、緊張、傳染病和炎性腸疾病(IBD)，可導致腸屏障功能崩潰。

炎性腸疾病(IBD)被定義為原因不明的慢性、復發性腸炎，其中兩個主要形式是克羅恩氏病(Crohn’s?disease)和潰瘍性結腸炎。兩種疾病似乎都包含對胃腸(GI)道抗原的免疫反應失調(粘膜屏障功能破壞)，和/或對持續腸感染、膠原質疾病、放射治療、口服藥物等有不良炎癥反應。