[發明專利]奧硝唑靜脈給藥制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201410192273.0
• 申請日: 2014-05-08
• 公開（公告）號: CN103989640A
• 公開（公告）日: 2014-08-20
• 發明（設計）人: 郭文勝;李玲;蘇江濤
• 申請（專利權）人: 武漢長聯來福制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4164;A61K47/40;A61K47/34;A61K47/10;A61P31/04
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技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種奧硝唑靜脈給藥制劑及其制備方法。?

背景技術

奧硝唑，即1-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，是第三代硝基咪唑類藥物。奧硝唑注射液是治療厭氧菌感染的首選藥物，對部分需氧菌也有一定抑制作用。其發揮抗微生物作用的機理可?能是通過其分子中的硝基，在無氧環境中還原成氨基或通過自由基的形成，與細胞成份相互作用，從而導致微生物的死亡。與其他硝基咪唑類藥物不同的是，奧硝唑不抑制乙醛脫氫酶，不會引起雙硫侖反應。?

但是，現有奧硝唑制劑易引起輸注疼痛，并導致靜脈炎等不良反應。國內的研究顯示，pH值低于4時，會導致疼痛與靜脈炎，而且pH值越低，靜脈炎就越嚴重(中國醫療前沿，2009,4(22):13頁)。現有奧硝唑制劑與常用靜脈輸液的配伍研究及報道顯示，配伍后溶液的PH值約為2.6-3.0?(醫藥導報，2008，27(10):1270-1271)，超出了人體的耐受限度，增加了輸注疼痛及靜脈炎的發生率。研究顯示，奧硝唑注射液引起疼痛及各種不同程度靜脈炎的患者約為59%，其中嚴重靜脈炎患者約占8%?(中國醫療前沿，2009，4?(24):69)。?

另外，在奧硝唑注射液制備和儲存過程中，pH值對穩定性有著直接的影響，特別是在制備過程中，pH值對奧硝唑注射液有關物質的影響非常明顯。奧硝唑注射液pH值為4.0～4.5時，有關物質增加較多，超過了質量標準的含量限度(1.5%?)，當pH值調節至3.0～3.5時，有關物質的增加相對較少，因此，奧硝唑注射液只能在較低的pH值條件下制備，但制得的奧硝唑注射液所引起靜脈炎的幾率卻大大增加(醫學綜述，2010，16?(19):3026-3027)。?

現有技術表明，盡管調低奧硝唑注射液的pH值可以提高奧硝唑在制備過程中的穩定性，但高溫滅菌后，奧硝唑仍然會發生含量下降，有關物質升高，還需加入丙二醇作為穩定劑。而且，要使奧硝唑注射液保持穩定，丙二醇的用量需達到注射液的30%?(體積百分含量)(北方藥學，2010，7?(5):14-15)。即使如此，其在貯存過程中有關物質仍明顯增加。?

專利CN?1768742A公開了一種奧硝唑的靜脈給藥制劑，其采用甘露醇和環糊精提高了奧硝唑在水中的溶解度，但是其技術方案無法解決pH值過低導致的靜脈炎等問題。?

專利CN?102552127A公開了一種奧硝唑注射液，其采用乙醇及丙二醇做為主要溶劑，雖然注射液的pH值有所提高，但是其技術方案采用無水乙醇及丙二醇增加了生產風險，并且其奧硝唑的穩定性在pH值4.5-6.0之間仍然不佳。?

發明內容

本發明的目的之一是提供便于臨床使用的安全可靠的奧硝唑的靜脈給藥制劑，其由奧硝唑和藥學上可接受的輔料組成。?

在本發明進一步地實施方案中，所述輔料為聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯、甘露醇和β-環糊精。所述奧硝唑的靜脈給藥制劑其具體重量配比為：1重量份的奧硝唑，0.1～0.3重量份的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯，0.2～0.4重量份的甘露醇和0.3～0.6重量份的β-環糊精。?

在本發明更進一步地實施方案中，所述奧硝唑的靜脈給藥制劑其具體重量配比優選為：1重量份的奧硝唑，0.2重量份的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯，0.3重量份的甘露醇和0.4重量份的β-環糊精。?

本發明的另一個目的是提供一種制備所述奧硝唑的靜脈給藥制劑的方法，具體步驟如下：?

a.稱取處方量的奧硝唑和輔料，加入部分35℃～55℃注射用水，攪拌，溶解；

b.用可供靜脈輸注的酸調pH值3.5～6.0，加35℃～55℃注射用水至全量，加入總重量比為0.05％～0.2％的針用活性炭攪勻，放置15min，5μm鈦棒脫炭，再經筒式濾器0.45μm和0.22μm的微孔濾膜精濾；

c.灌裝于西林瓶中；

d.冷凍干燥；

e.塞膠塞，軋蓋。

在進一步地實施方案中，所述步驟a中，注射用水的溫度優選45℃；步驟b?中pH值優選為5.7；所述針用活性炭總重量比優選為0.1％。?

本發明采用聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯、甘露醇和β-環糊精做為輔料，可以使制劑在較高的pH值下保證奧硝唑的穩定性，從根本上解決了奧硝唑靜脈給藥制劑pH值過低導致的患者發生靜脈炎等不適癥狀。?

具體實施方式