[發明專利]艾司西酞普蘭雜質J的合成方法

無效

• 申請號: 201410191633.5
• 申請日: 2014-05-07
• 公開（公告）號: CN103936702A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發明（設計）人: 趙玉燕;李桃桃;吳德志;張振;支永剛
• 申請（專利權）人: 成都諾維爾生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D307/87
• 分類號: C07D307/87
• 代理公司: 成都金英專利代理事務所(普通合伙) 51218
• 代理人: 袁英

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及艾司西酞普蘭雜質J的合成方法。

背景技術

艾司西酞普蘭是西酞普蘭的左旋異構體，其藥效為西酞普蘭右旋體作用的100倍，作為新一代抗抑郁藥，主要適用于重癥抑郁癥和廣泛性焦慮(GAD)等精神類疾病的治療，具有起效迅速，藥物相互作用與不良反應較少，藥效穩定的優良品質，未來發展前景非常美好。因而，開發出高質量的艾司西酞普蘭原料藥及制劑意義重大。由于藥物雜質研究在藥物工藝研究，優化及質量控制方面非常重要，因而艾司西酞普蘭雜質研究也非常必要。

以下為艾司西酞普蘭雜質J的結構：

通過查閱文獻并未檢索出有關艾司西酞普蘭雜質J的合成方法，而該化合物消旋體的合成方法主要有以下兩種：

一、氰基的堿性水解(Journal?of?Medicinal?Chemistry,2003,56(23),9709-9724；Journal?of?the?Brazilian?Chemical?Society,2011,22(5),836-848.)，合成路線如下所示：

此合成方法存在以下缺點：合成中需要高溫回流，反應時間過長或者堿性過強時，氰基容易水解成酸；該反應操作條件很難控制，因而反應收率較低，選擇性較差，后處理繁瑣；該技術只是將消旋的西酞普蘭氫溴酸鹽轉化成消旋的酰胺化合物，沒有得到S-構型的艾司西酞普蘭雜質J。

二、主要通過西酞普蘭中間體的羧酸與二氯亞砜作用生成酰氯，酰氯再與NH₃作用生成酰胺(European?Journal?of?Medicinal?Chemstry，1977，12，289-295)，合成路線如下所示：

此合成方法存在以下缺點：首先是反應原料需要通過西酞普蘭水解得到，路線較長；合成中用到了對環境污染比較嚴重的二氯亞砜和氨氣，需要尾氣處理；酰氯易水解并且可發生傅克酰基化反應，產生副產物，反應選擇性不好，使得酰胺化的產率只有45％；同樣該方法只是將西酞普蘭氫溴酸鹽轉化成消旋的酰胺化合物，也沒有得到S-構型的艾司西酞普蘭雜質J。

綜上所述，現有方法都是利用西酞普蘭的氰基在堿性條件下水解或消旋的酸通過酰氯化，胺化得到消旋體的酰胺，都沒有得到單一的光學異構體，且氰基在堿性下水解易于生成過度水解副產物羧酸，羧酸酰氯化，胺化法，所用試劑毒性較大，副產物也較多，反應選擇性不好，后處理較難。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺點，提供一種艾司西酞普蘭雜質J的合成方法，該方法具有合成路線簡短、反應條件溫和、綠色環保、成本低的優點。

本發明的目的通過以下技術方案來實現：艾司西酞普蘭雜質J的合成方法，合成路線為：

以艾司西酞普蘭草酸鹽為原料，在雙氧水存在下，溶劑中加入縛酸劑，水解反應生成艾司西酞普蘭雜質J。

進一步地，所述溶劑為甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二氧六環、乙酸乙酯、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇或乙醇的任意一種。

進一步地，所述縛酸劑為三乙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺、N，N-二乙基甲胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鉀或氫氧化鈉的任意一種。

進一步地，所述艾司西酞普蘭草酸鹽、雙氧水、縛酸劑、溶劑的重量比為1:1～30:1～6:2～40。

進一步地，反應溫度為20～60℃，反應時間為2～48小時。

進一步地，還包括后處理步驟，后處理方法為：待反應完成后，加入飽和碳酸鈉溶液，水相用乙酸乙酯萃取，有機相經無水硫酸鈉干燥后，進行濃縮；其中，所述飽和碳酸鈉溶液和乙酸乙酯的重量比為1:4～20。

本發明具有以下優點：本發明以艾司西酞普蘭草酸鹽為起始原料，相比于傳統方法所需原料，具有成本低、易于購買的優點；合成路線簡單只需一步反應，反應條件溫和且反應中所用試劑和溶劑污染小，具有綠色環保的特性；本發明合成的艾司西酞普蘭雜質J純度高、收率高。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明做進一步的描述，本發明的保護范圍不局限于以下所述。

艾司西酞普蘭雜質J的合成方法，以艾司西酞普蘭草酸鹽為原料，在雙氧水存在下，溶劑中加入縛酸劑，水解反應生成艾司西酞普蘭雜質J。

實施例1：艾司西酞普蘭雜質J的合成方法，具體如下：