[發明專利]一種普拉格雷類似物的制備方法

在審

• 申請號: 201410191364.2
• 申請日: 2014-05-07
• 公開（公告）號: CN105085541A
• 公開（公告）日: 2015-11-25
• 發明（設計）人: 楊新華;黃常康;丁磊;林成剛;林巧平
• 申請（專利權）人: 江蘇先聲藥業有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種普拉格雷類似物5-(5-氯-1-(2-氟苯基)-2-氧代戊基)-4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶-2-基乙酸酯的制備方法。

背景技術

鹽酸普拉格雷(PrasugrelHydrochloride)是由美國禮來公司與日本第一三共制藥公司共同研發的噻吩吡啶類新型抗血小板藥，用于治療減少接受經皮冠狀動脈介入術治療的急性冠狀動脈綜合征患者中的動脈血栓形成事件和減少支架血栓形成。

鹽酸普拉格雷的化學結構式如下：

鹽酸普拉格雷藥品注冊標準中收載了普拉格雷類似物5-(5-氯-1-(2-氟苯基)-2-氧代戊基)-4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶-2-基乙酸酯(結構式Ⅳ所示)，限度為0.3％，根據ICH指導原則，需要對該類似物進行結構鑒定。普拉格雷類似物如下式所示：

專利WO2012052788報道了該普拉格雷類似物的一種合成方法，以化合物Ⅴ(對甲苯磺酸鹽)和1-溴-5-氯-1-(2-氟苯基)戊烷-2-酮(化合物Ⅱ)直接反應，再與乙酸酐反應一鍋法制備得到普拉格雷類似物(Ⅳ)，收率較低，并且化合物Ⅴ在溶液體系內存在酮-烯醇互變，酮式結構在酸堿環境中發生部分開環分解，反應雜質較多。

化合物Ⅱ及化合物Ⅴ如下式所示：

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種普拉格雷類似物(Ⅳ)的高收率高純度的制備方法。所述方法包括以下步驟：

步驟(1)：將化合物Ⅰ在反應溶劑存在下先與三甲基氯硅烷(TMSCl)反應后再與化合物Ⅱ反應，然后進行脫保護基反應得到化合物Ⅲ；步驟(2)：將化合物Ⅲ與乙酸酐反應得到式化合物Ⅳ。

具體反應路線如下所示：

所述步驟(1)中的使用的反應溶劑A選自二氯甲烷、乙腈的一種或多種；反應溫度為-15～40℃，優選-5～15℃，最優選0～15℃；反應時間為0.5～24小時，優選3-10小時。另外，為使反應體系保持接近中性，可在反應液中加入一種或多種有機堿試劑，所述有機堿試劑選自三乙胺、N,N-二異丙基乙胺中的一種或多種，所述有機堿試劑可按如下順序加入：化合物Ⅰ和反應溶劑混合、攪拌，加入適量的第一份有機堿試劑(以中和化合物Ⅰ鹽酸根)后，加入三甲基氯硅烷，再加入適量的第二份有機堿試劑(以中和反應生成的鹽酸)，最后加入化合物Ⅰ和第三份有機堿試劑的混合液。所述第一份有機堿試劑與化合物Ⅰ的投料量摩爾比優選為1:1；第二份有機堿試劑與三甲基氯硅烷的投料量摩爾比優選為1:1；第三份有機堿試劑與化合物Ⅰ的投料量摩爾比優選為2:1～1:1，更優選為1.1:1。

所述步驟(2)使用的反應溶劑B為N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一種或多種；反應溫度為-10～20℃，優選-5～5℃；反應時間為0.5～24小時。

本發明的制備方法，提高了普拉格雷類似物的收率，降低了普拉格雷類似物的價格成本。其中，對比文件WO2012052788中的收率較低，且經本發明人檢測純度約為91％，需進一步純化。而本發明的技術方案中，以起始原料化合物Ⅰ計算的收率是54％，純度可達98％以上。

另外，化合物Ⅰ在溶液體系內存在酮-烯醇互變，酮式結構在酸堿環境中發生部分開環分解，反應雜質較多。本發明中化合物Ⅰ先與三甲基氯硅烷反應保護羥基，形成的結構不易發生開環分解，同時避免與化合物Ⅱ反應生成醚副產物，脫除保護基后分離制得化合物Ⅲ，再與乙酸酐反應制得化合物Ⅳ，因此，本發明制備得到的化合物Ⅳ純度更高。

本發明制備的式Ⅳ化合物5-(5-氯-1-(2-氟苯基)-2-氧代戊基)-4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶-2-基乙酸酯，可作為鹽酸普拉格雷的有關物質檢測用對照品，用于鹽酸普拉格雷及其相關制劑的質量控制。

具體實施方式

本發明將于下文通過實施例更加詳細的描述，這些實施例示例性地用于進一步說明，且不應當視為對本發明的限制。

實施例1：式Ⅲ化合物的制備

方法一：