[發明專利]一種熱控釋納米磁性砒霜脂質體及其制備方法

無效

• 申請號: 201410190559.5
• 申請日: 2014-05-07
• 公開（公告）號: CN103989634A
• 公開（公告）日: 2014-08-20
• 發明（設計）人: 張東生;王麗;張皓
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K33/36;A61K47/02;B82Y5/00;A61P35/00
• 代理公司: 江蘇永衡昭輝律師事務所 32250
• 代理人: 王斌

技術領域

本發明屬于抗腫瘤的納米藥物領域，涉及一種作為治療癌癥的熱控釋納米磁性砒霜脂質體及其制備方法。

背景技術

熱敏脂質體是近年來興起的一種定向藥物載體，屬于靶向給藥系統的一種新劑型，它可以利用脂質體的載藥特性和熱療的雙重優勢來提高治療效果，降低毒副作用。其原理是當達到相變溫度時，脂質體中的磷脂產生從膠態過渡到液晶態的物理轉移，膜的流動性和通透性增加，藥物大量擴散到靶器官中，對周圍的腫瘤細胞產生較強的殺傷作用，從而達到局部化療的作用，如果相變溫度處于腫瘤熱療溫度41℃到46℃之間，可以同時發揮腫瘤熱療的作用。近年來又有學者^[1]將磁性材料如右旋糖酐鐵等包裹在脂質體發展起來一種新型脂質體-磁性脂質體，除了具備脂質體的特點，它可以在體外磁場的作用下，把抗癌藥物選擇性地輸送和定位于靶區，從而降低藥量，減小毒性，提高療效。包封在磁性脂質體中的磁性材料主要用途在于將脂質體磁性靶向到腫瘤部位，提高了治療的靶向性，但近年來納米磁性材料的升溫熱療腫瘤作用越來越受到重視，磁性納米材料能在在交變磁場下產熱增強熱療效果，進而改善腫瘤區域內的血液循環和血管的通透性，有利于治療腫瘤的藥物達到腫瘤靶向區域。還有學者直接在磁性納米材料內加入抗癌物質，達到熱療和藥物治療的雙重效果，此過程中磁性材料起到增強產熱和靶向藥物輸送的雙重作用。利用磁性納米材料的另一個突出的優點就是它可以進行自動控溫、恒溫。由于鐵磁性物質本身具有居里溫度的特點，當溫度升至居里點后鐵磁性失去磁性而降溫，低于居里點后又恢復磁性而升溫，從而達到對腫瘤熱療的自動控溫和恒溫，這對深部腫瘤的熱療具有重要的意義。我們成功研制出具有自主知識產權的磁性錳鋅鐵氧體納米顆粒，它是一種具有較低居里溫度的軟磁鐵氧體材料，在交變磁場照射下可以強烈吸收電磁波能量而升溫；當溫度達到居里溫度時，它轉變為非磁性物質而失去吸收電磁波能量的能力，使溫度下降，當溫度低于居里溫度時，又恢復升溫錳鋅鐵氧體納米微球又恢復磁性升溫，如此往復，使溫度始終控制在設定的居里溫度處，從而實現對腫瘤加熱治療的自動升溫和控溫，提高治療效果的穩定性和安全性。我們也研究出了當Mn1-xZnxFe2O4中的x為0.5時，其經過交換散熱后能夠緩慢升至腫瘤治療的合適溫度(41℃-46℃)并保持恒定不變，達到抗腫瘤而又不損傷正常組織的治療效果。

磁性納米材料熱療的前景是十分廣闊的，但若是單純熱療沒有載藥，其作用仍顯單一，研究表明，化療藥物與熱療聯合具有顯著的協同作用。

在腫瘤治療的藥物中，砷及其化合物是人類最早用于治療腫瘤的，現在三氧化二砷注射液已作為國家二類新藥正式上市，國內外研究其對實體瘤的作用，如乳腺癌、肺癌、食道癌、胃癌，確認了其廣譜抗癌性。另外，As₂O₃在臨床治療白血病時，不但效果顯著，而且沒有化療藥物引起的骨髓抑制等毒副作用，無全反式維甲酸治療引起的易復發、易耐藥等缺點。但是由于全身用藥，血漿砷濃度很快升高并迅速彌散周圍組織，所以仍有少部分病人出現消化道癥狀、末梢神經炎、皮膚干燥、色素沉著，甚至出現腎功能損害等副作用。所以，開發As₂O₃新劑型，提高藥物在靶區的濃度減少對其他組織的損傷是提高抗腫瘤療效迫切要解決的問題。

基于以上研究成果我們采用改良的薄膜分散加高壓勻質法制備熱敏脂質體，將As₂O₃和錳鋅鐵磁性納米粒包封于其中，解決脂質體的相變溫度問題，制備成熱控釋納米磁性砒霜脂質體，利用錳鋅鐵氧體在交變磁場中自動升溫、恒溫性能達到熱敏脂質體的相變溫度(41℃-46℃)，實現包封于脂質體中的As₂O₃的控緩釋，達到熱化療共同抗腫瘤的目的，另外，包封的磁性材料在脂質體中起導向和定位作用，使脂質體在外加磁場作用下，隨血液循環聚集到靶器官，使治療的靶向性和專一性增強。本研究期望通過脂質體集熱療、化療、熱控釋、磁靶向等優點為一體，為腫瘤的治療開拓了新的思路。

發明內容

技術問題：本發明提供一種將熱敏脂質體與三氧化二砷、錳鋅鐵納米粒子有機結合，同時具有腫瘤化療熱療作用的熱控釋納米磁性砒霜脂質體，同時提供一種該納米磁性砒霜脂質體的制備方法。

技術方案：本發明的熱控釋納米磁性砒霜脂質體的制備方法，包括以下步驟：

1)制備錳鋅鐵磁性納米粒子：