[發明專利]免疫調節分子Rhbdd3的抗炎作用及其應用

在審

• 申請號: 201410190421.5
• 申請日: 2014-05-07
• 公開（公告）號: CN105079796A
• 公開（公告）日: 2015-11-25
• 發明（設計）人: 劉娟;曹雪濤;韓超峰;劉書遜
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: A61K38/45
• 分類號: A61K38/45;A61K39/395;A61K48/00;A61K45/00;A61P35/00;A61P37/02;A61P37/06;A61P37/08;A61P31/04;A61P31/10;A61P31/12;A61P33/00;A61P29/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 楊昀

技術領域

本發明屬于生物技術和醫學領域，具體地說，本發明涉及含有rhomboid結構域的蛋白3(rhomboiddomaincontaining3，Rhbdd3)在預防或治療與樹突狀細胞活化狀態相關的疾病或癥狀、治療或預防感染和感染導致的炎癥性疾病、控制炎癥損傷中的效應、作用機制、實施方法和用途。

背景技術

感染是一種危害極大的臨床常見疾病，可以導致機體局部和全身的感染性表現，甚至可以最終導致感染性休克、內毒素性休克以及多器官功能障礙綜合征(multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS)等嚴重后果，一旦重度感染導致出現休克或者多器官功能衰竭，則引起高死亡率(～50-80％)表現。常見的臨床細菌感染，如大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、糞腸球菌等均可以導致機體局部和全身的炎癥反應，引起不同程度的感染性疾病的發生。

對于細菌感染患者，醫生一般采用大劑量抗生素“轟炸”，意欲“一舉殲敵”，快速、徹底清除病原體，但是往往忽略了另一方面，即在病菌死亡后會釋放大量毒素，而這些毒素能夠引起嚴重的系統性癥狀。誘發全身性炎癥的毒素主要有兩類：內毒素(革蘭氏陰性細菌細胞壁的脂多糖成分)和超抗原(包括革蘭氏陽性細菌的肽聚糖/脂磷壁復合物、外毒素等毒素)。目前細菌感染導致的休克和多器官功能衰竭仍然是臨床預防和治療的重大挑戰。

人們對于機體識別外來微生物的分子機制并不完全了解，但是隨著Toll樣分子的發現，機體針對微生物所產生的天然免疫和繼發的獲得性免疫的細胞和分子生物學基礎逐步得到了認識。Toll蛋白最早發現在果蠅胚胎發育過程中，對背腹側體軸細胞的形成起重要調控作用【Hashimoto，C.等，Cell.1988；52:269-279；Anderson，K.V.等，Cell.1985；42:791-798】。Toll蛋白在物種進化上高度保守，目前為止在哺乳動物相繼發現了13種Toll樣受體(Toll-likereceptors，TLRs)【Medzhitov，R.等，Nature.1997；388:394-397；Rock，F.L.等，ProcNatlAcadSciUSA.1998；95:588-593】。

不同的TLR識別不同病原體中相應的特定分子結構或特征，這些分子是一類大多數病原微生物所共有的組成性表達分子，結構保守，稱為病原體相關分子模式(Pathogenassociatedmolecularpatterns，PAMPs)；而相應的受體則為模式識別受體(Patternrecognitionreceptors，PRRs)。天然免疫系統通過PRR識別病原體保守的PAMP，誘導抗病原體天然免疫應答，構成機體抗感染的第一道防線，同時對獲得性免疫也具有重要的調控作用。

TLR是一類模式識別受體，廣泛分布于免疫細胞，如樹突狀細胞和巨噬細胞表面，可以通過病原微生物特定的病原體相關分子模式識別抗原并激活相應的信號通路，啟動天然免疫應答，構成機體抵抗病原微生物入侵的第一道防線。TLRs是I型跨膜蛋白，屬于TIR(Toll/IL-1receptor)超家族成員。TLR受體與相應配體結合可以分別活化下游的MyD88(myeloiddifferentiationfactor88)依賴性通路和TRIF(Toll/IL-1receptor(TIR)-domaincontainingadaptorproteininducingIFN-β)依賴性通路，MyD88既而活化下游的IRAKs、TRAF6、TAK1及IKK和MAPK等信號分子，最終導致NF-κB和AP1的早期活化，介導炎癥因子如IL-6、TNFα、IL-12和一氧化氮的產生；TRIF的活化能激活TBK1、TRAF3和IRF3，最終導致I型干擾素的產生和干擾素誘導基因的活化，如CXCL10和CCL5等【Akira，S.等，Nat.Rev.Immunol.4，499-511(2004)；Liew，F.Y.等，Nat.Rev.Immunol.5，446-458(2005)】。