[發(fā)明專利]孟魯司特鈉中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410189340.3
• 申請(qǐng)日: 2014-05-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103936671A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 宋家良;張程亮;龍中柱;劉星宇;蔡水洪
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 啟東東岳藥業(yè)有限公司;上海東岳生物化工有限公司
• 主分類號(hào): C07D215/18
• 分類號(hào): C07D215/18
• 代理公司: 南通市永通專利事務(wù)所 32100
• 代理人: 葛雷

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及到制藥工程和工藝技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到一種孟魯司特鈉中間體((αS)-α-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯丙醇，式I所示化合物)的新制備工藝。

背景技術(shù)

孟魯司特鈉(Montelukast?Sodium)，化學(xué)名為[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環(huán)丙基乙酸鈉，由美國(guó)默克公司研制，商品名“順爾寧”(Singulair)。1998年2月首次在芬蘭和墨西哥上市，同年4月和10月在英國(guó)和美國(guó)上市，2002年在中國(guó)上市。本品為選擇性白三烯D4受體拮抗劑，可與氣道中的白三烯選擇性地結(jié)合，阻斷過(guò)敏介質(zhì)的作用，改善呼吸道炎癥，使氣道暢通，是一種高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗過(guò)敏藥，具有廣闊的應(yīng)用前景。

孟魯司特鈉重要中間體(式I所示化合物)，化學(xué)名(αS)-α-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯丙醇，專利EP480717和US5565473對(duì)其合成方法有了詳細(xì)的介紹，但專利中的制備方法存在收率不高、工藝步驟繁瑣、三廢無(wú)治理方案、以及成本過(guò)高等問(wèn)題。

本發(fā)明人研究了反應(yīng)條件和各步產(chǎn)物的分離純化方法，對(duì)工藝中產(chǎn)生的三廢治理提出了切實(shí)可行的方案。其中三乙胺氫碘酸鹽的回收及再利用方案未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。對(duì)酶催化的羰基不對(duì)稱還原反應(yīng)的應(yīng)用進(jìn)行了深入的研究，進(jìn)一步降低了生產(chǎn)成本，為該中間體的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種孟魯司特鈉中間體的制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)解決方案是：

一種孟魯司特鈉中間體的制備方法，其特征是：合成步驟如下：

(1)7-氯喹哪啶和間苯二甲醛反應(yīng)生成式Ⅱ所示化合物；

(2)式Ⅱ所示化合物和乙烯基鹵化鎂反應(yīng)生成式III所示化合物；

(3)式III所示化合物和式IV所示化合物反應(yīng)生成式Ⅴ所示化合物；

(4)式Ⅴ所示化合物發(fā)生還原反應(yīng)生成式Ⅵ所示化合物；

(5)式VI所示化合物和甲基鹵化鎂反應(yīng)生成式I所示化合物；

步驟①使用三氯氧磷、五氧化二磷、醋酐、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐中的一種或幾種作為脫水試劑，反應(yīng)溫度為50℃～120℃，反應(yīng)時(shí)間2h～12h。

步驟①產(chǎn)物式Ⅱ所示化合物的分離步驟為：反應(yīng)畢，加入甲苯或二甲苯為溶劑，降溫至-5℃～20℃析晶，過(guò)濾，濾餅即為式Ⅱ所示化合物。

步驟②反應(yīng)選取的溶劑為甲苯或二甲苯；反應(yīng)液的淬滅方式為：于-5℃～15℃將反應(yīng)液往醋酸銨、氯化銨、稀醋酸、稀鹽酸的水溶液中滴加淬滅。

步驟③反應(yīng)溶劑為甲苯或二甲苯，催化劑為醋酸鈀和TEBA。

步驟③反應(yīng)畢，降溫至50℃～70℃，過(guò)濾，濾餅直接套用，濾液濃縮，加入95％乙醇析晶，過(guò)濾得式Ⅴ所示化合物，式IV所示化合物為鄰碘苯甲酸甲酯；反應(yīng)畢過(guò)濾的濾渣的回收方法為：反應(yīng)產(chǎn)生的濾渣中含三乙胺氫碘酸鹽，在KOH、NaOH或LiOH的作用下，得到碘化鉀或碘化鈉溶液，蒸發(fā)結(jié)晶得到粗品碘化鉀或碘化鈉。

步驟④反應(yīng)條件為：以異丙醇和甲苯或二氯甲烷、氯仿的混合溶劑為反應(yīng)溶劑，以CATB、TBAB或TEAB為相轉(zhuǎn)移催化劑，以生物活性還原酶為酶促反應(yīng)催化劑，NAD為輔酶，在40℃～50℃反應(yīng)10h～72h；步驟④的后處理方式為：反應(yīng)畢，常壓蒸出有機(jī)溶劑，加入甲苯在80℃～90℃熱萃出式VI所示化合物，甲苯相降溫析晶，過(guò)濾既得式VI所示化合物粗品。

步驟⑤的反應(yīng)條件為：反應(yīng)溶劑為甲苯或二甲苯，催化劑為路易斯酸，反應(yīng)溫度為-10℃～5℃，反應(yīng)時(shí)間為2h～12h；所述路易斯酸催化劑為無(wú)水四氯化錫、無(wú)水四氯化鈦或無(wú)水四氯化鈰步驟⑤的后處理方式為：于-5℃～15℃將反應(yīng)液往醋酸銨、氯化銨、稀醋酸、稀鹽酸的水溶液中滴加淬滅。

式I所示化合物的精制方法為：將式I所示化合物溶于有機(jī)溶劑中，用亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)相，有機(jī)相蒸發(fā)，加入石油醚或乙醇析晶；有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙酸乙酯。

發(fā)明提供了一種合成步驟③產(chǎn)生的含碘物料的回收及利用的方法，合成路線：