[發明專利]孟魯司特鈉中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201410189340.3
• 申請日: 2014-05-06
• 公開（公告）號: CN103936671A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發明（設計）人: 宋家良;張程亮;龍中柱;劉星宇;蔡水洪
• 申請（專利權）人: 啟東東岳藥業有限公司;上海東岳生物化工有限公司
• 主分類號: C07D215/18
• 分類號: C07D215/18
• 代理公司: 南通市永通專利事務所 32100
• 代理人: 葛雷

1.一種孟魯司特鈉中間體的制備方法，其特征是：合成步驟如下：

(1)7-氯喹哪啶和間苯二甲醛反應生成式Ⅱ所示化合物；

(2)式Ⅱ所示化合物和乙烯基鹵化鎂反應生成式III所示化合物；

(3)式III所示化合物和式IV所示化合物反應生成式Ⅴ所示化合物；

(4)式Ⅴ所示化合物發生還原反應生成式Ⅵ所示化合物；

(5)式VI所示化合物和甲基鹵化鎂反應生成式I所示化合物；

2.根據權利要求1所述的孟魯司特鈉中間體的制備方法，其特征是：步驟①使用三氯氧磷、五氧化二磷、醋酐、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐中的一種或幾種作為脫水試劑，反應溫度為50℃～120℃，反應時間2h～12h。

3.根據權利要求1或2所述的孟魯司特鈉中間體的制備方法，其特征是：步驟①產物式Ⅱ所示化合物的分離步驟為：反應畢，加入甲苯或二甲苯為溶劑，降溫至-5℃～20℃析晶，過濾，濾餅即為式Ⅱ所示化合物。

4.根據權利要求1或2所述的孟魯司特鈉中間體的制備方法，其特征是：步驟②反應選取的溶劑為甲苯或二甲苯；反應液的淬滅方式為：于-5℃～15℃將反應液往醋酸銨、氯化銨、稀醋酸、稀鹽酸的水溶液中滴加淬滅。

5.根據權利要求1或2所述的孟魯司特鈉中間體的制備方法，其特征是：步驟③反應溶劑為甲苯或二甲苯，催化劑為醋酸鈀和TEBA。

6.根據權利要求1或2所述的孟魯司特鈉中間體的制備方法，其特征是：步驟③反應畢，降溫至50℃～70℃，過濾，濾餅直接套用，濾液濃縮，加入95％乙醇析晶，過濾得式Ⅴ所示化合物，式IV所示化合物為鄰碘苯甲酸甲酯；反應畢過濾的濾渣的回收方法為：反應產生的濾渣中含三乙胺氫碘酸鹽，在KOH、NaOH或LiOH的作用下，得到碘化鉀或碘化鈉溶液，蒸發結晶得到粗品碘化鉀或碘化鈉。

7.根據權利要求1或2所述的孟魯司特鈉中間體的制備方法，其特征是：步驟④反應條件為：以異丙醇和甲苯或二氯甲烷、氯仿的混合溶劑為反應溶劑，以CATB、TBAB或TEAB為相轉移催化劑，以生物活性還原酶為酶促反應催化劑，NAD為輔酶，在40℃～50℃反應10h～72h；步驟④的后處理方式為：反應畢，常壓蒸出有機溶劑，加入甲苯在80℃～90℃熱萃出式VI所示化合物，甲苯相降溫析晶，過濾既得式VI所示化合物粗品。

8.根據權利要求1或2所述的孟魯司特鈉中間體的制備方法，其特征是：步驟⑤的反應條件為：反應溶劑為甲苯或二甲苯，催化劑為路易斯酸，反應溫度為-10℃～5℃，反應時間為2h～12h；所述路易斯酸催化劑為無水四氯化錫、無水四氯化鈦或無水四氯化鈰步驟⑤的后處理方式為：于-5℃～15℃將反應液往醋酸銨、氯化銨、稀醋酸、稀鹽酸的水溶液中滴加淬滅。

9.根據權利要求1或2所述的孟魯司特鈉中間體的制備方法，其特征是：式I所示化合物的精制方法為：將式I所示化合物溶于有機溶劑中，用亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉水溶液洗滌有機相，有機相蒸發，加入石油醚或乙醇析晶；有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙酸乙酯。