[發(fā)明專利]一種重組間充質(zhì)干細(xì)胞在制備免疫抑制劑中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410188453.1
• 申請(qǐng)日: 2014-05-06
• 公開（公告）號(hào): CN104800243B
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李紅;郭希民;毛寧;江小霞
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所
• 主分類號(hào): A61K35/28
• 分類號(hào): A61K35/28;A61P37/06;C12N5/10;C12N15/12;C12N15/86;C12N15/87
• 代理公司: 北京北新智誠(chéng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11100
• 代理人: 劉茵

本發(fā)明公開了一種重組間充質(zhì)干細(xì)胞在制備免疫抑制劑中的應(yīng)用。具體涉及一種細(xì)胞膜上表達(dá)趨化因子受體CCR7的重組間充質(zhì)干細(xì)胞，該重組間充質(zhì)干細(xì)胞輸注后可體內(nèi)靶向遷移進(jìn)至次級(jí)淋巴器官，并在二級(jí)淋巴器官中的T細(xì)胞富集區(qū)大量聚集，可以高效地抑制T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，在治療骨髓移植后的移植物抗宿主病、器官移植后的免疫排斥反應(yīng)以及自身免疫性疾病中可減少成本、減少細(xì)胞用量、減輕副作用。更特別的是，治療中保留了機(jī)體殺傷腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)，為臨床上治療腫瘤高危人群的骨髓移植后的移植物抗宿主病、器官移植后的免疫排斥反應(yīng)以及自身免疫性疾病提供了高效且有益的新策略。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及干細(xì)胞治療領(lǐng)域，具體是關(guān)于一種細(xì)胞膜表達(dá)趨化因子受體CCR7的間充質(zhì)干細(xì)胞在制備免疫抑制劑中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

間充質(zhì)干細(xì)胞是最先從骨髓中分離出來(lái)的一群具有自我更新和多向分化潛能的成體干細(xì)胞。近年來(lái)的研究表明：間充質(zhì)干細(xì)胞具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)功能。間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)多種免疫細(xì)胞，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、DC等均有免疫調(diào)節(jié)作用。在有效的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床疾病的治療中發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞主要是通過(guò)分泌性細(xì)胞因子發(fā)揮的體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)作用。

目前，間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)臨床疾病如造血干細(xì)胞移植或移植物抗宿主病、實(shí)體器官移植后的免疫排斥、克隆氏病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等進(jìn)行免疫治療在美國(guó)已進(jìn)入臨床II-III期階段。2012年5月17日，加拿大衛(wèi)生監(jiān)管機(jī)構(gòu)宣布批準(zhǔn)一款人間充質(zhì)干細(xì)胞藥-Prochymal^TM上市，使得Prochymal^TM成為全球首個(gè)真正意義上獲準(zhǔn)用于治療全身性疾病的干細(xì)胞藥物，也標(biāo)志著間充質(zhì)干細(xì)胞作為免疫調(diào)節(jié)劑臨床應(yīng)用的大門已經(jīng)打開。但仍面臨的問(wèn)題為：1)在多中心的III期臨床結(jié)果表明：體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)作用不甚明顯；2)細(xì)胞用量大[Tyndall A.Successes and failures of stem cell transplantation in autoimmunediseases.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2011；2011：280-284.][Martin I，Baldomero H，Tyndall A，Niederwieser D，Gratwohl A.A survey on cell andengineered tissue therapies in Europe in2008.Tissue Eng Part A2010；16：2419-2427.]

很多的間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床治療方式都包括原位注射和靜脈注射兩種方式[http：//www.clinicaltrials.gov/]。但是由于靜脈注射簡(jiǎn)單易行，全身系統(tǒng)性疾病，如移植物抗宿主病、克隆氏病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等還是以靜脈注射為主。所以，臨床上治療此類疾病需要大量的細(xì)胞，如臨床間充質(zhì)干細(xì)胞免疫治療劑量為1-9×10⁶MSCs/Kg，每周2次，連續(xù)四周，此過(guò)程中無(wú)疑增加了治療成本，于此同時(shí)還可能帶來(lái)如栓塞，腫瘤復(fù)發(fā)等危險(xiǎn)。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞有效的體內(nèi)遷移是達(dá)到細(xì)胞治療最高效、最經(jīng)濟(jì)兩大目標(biāo)的關(guān)鍵[KarpJM and Leng Teo GS.Mesenchymal Stem Cell Homing：The Devil Is in theDetails.Cell Stem Cell.2009；4(3)：206-216.Ankrum J，Karp JM.Mesenchymal stemcell therapy：Two steps forward，one step back.Trends Mol Med.2010；16(5)：203-9]。

二級(jí)淋巴器官，包括脾臟白髓(SPW)、淋巴結(jié)(LN)、腸系膜淋巴結(jié)(MLN)，PP結(jié)等，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單且相似，均由T、B淋巴細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞(APC)、基質(zhì)細(xì)胞和微管連接組成。T細(xì)胞在二級(jí)淋巴器官中接受APC呈遞的抗原，活化增殖，因此，二級(jí)淋巴器官是體內(nèi)免疫反應(yīng)啟動(dòng)的場(chǎng)所。間充質(zhì)干細(xì)胞經(jīng)靜脈輸注后在全身分布廣泛，分布于肺、腸、肝、骨髓等，但極少存在于二級(jí)淋巴器官。間充質(zhì)干細(xì)胞被“稀釋”在幾乎所有的組織器官，使之在主戰(zhàn)場(chǎng)上身單力薄，以致其雖在體外實(shí)驗(yàn)中具有強(qiáng)大免疫調(diào)節(jié)能力，而在體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)治療中效果不理想。