[發(fā)明專利]一種結晶性二苯并硫氮雜卓衍生物的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410188002.8
• 申請日: 2014-05-07
• 公開（公告）號: CN105085435A
• 公開（公告）日: 2015-11-25
• 發(fā)明（設計）人: 蚩曉娜;谷志勇;呂亞軍;郭培;楊豪杰;徐安娜
• 申請（專利權）人: 許昌恒生制藥有限公司
• 主分類號: C07D281/16
• 分類號: C07D281/16;C07C51/41;C07C57/15
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技術領域

本發(fā)明屬于化學藥物合成領域，具體涉及一種結晶性二苯并硫氮雜卓衍生物的制備方法。

背景技術

一種結晶性二苯并硫氮雜卓衍生物，即11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓，其藥學上可接受的鹽為11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓半富馬酸鹽，其結構如下(iV)所示

半富馬酸喹硫平，化學名為11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓半富馬酸鹽，可阻斷腦內多巴胺(DA)及5-羥色胺(5-HT)等多重神經遞質受體，是繼氯氮平、利培酮和奧氮平之后第四種非典型抗精神病藥物，對精神分裂癥、心境障礙和老年期精神障礙都有很好的療效，且副反應小，耐受性好，臨床上作為治療精神分裂癥的一線藥物使用。由英國捷利康(Zeneca)公司于1997年11月首次在英國上市，1998年獲得美國FDA批準，商品名為“思瑞康”，對治療急性精神分裂癥效果非常好，而且對精神分裂癥的維持治療也有較好的效果。同時，臨床證據也充分證明其具有抗焦慮和抗抑郁癥的作用。

已授權的歐洲專利EP240228最早公開了11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓，該專利描述了11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1,4]硫氮雜卓的特征和其從二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-[10H]酮的合成。在合成路線中，需要制備和純化純度較高的2-羥乙氧基乙基哌嗪，11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓的純化采用硅膠柱層析純化，不利于工業(yè)化生產。

針對歐洲專利EP240228工藝路線中的缺點，許多基于此的后續(xù)專利從反應條件方面做了改進，比如，CN102432562B、CN100569761C、CN10891707B等。

已授權的中國專利CN102432562B公開了用大孔吸附樹脂柱對11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓半富馬酸鹽進行分離純化的方法，采用含不同濃度梯度的乙醇進行洗脫，操作步驟繁瑣，生產周期長，同時對大孔吸附樹脂柱有嚴格的要求，這些問題的存在一定程度上限制了工業(yè)化生產。

已授權的中國專利CN100569761C公開了11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓的生產方法，該專利描述了以二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-[10H]酮為起始原料，在合成路線中，需要制備和純化11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓，在制備過程中使用三氯氧磷和N，N-二甲基苯胺參與氯化反應，使用過量的三氯氧磷導致產生大量含磷廢水，給清潔生產造成極大的壓力，同時N，N-二甲基苯胺毒性為高毒。吸入其蒸氣或經皮膚吸收引起中毒。其毒性和苯胺大致相同。具有血液毒、神經毒和致癌性。這些問題的存在為安全生產和清潔生產帶來了一定難度。

已授權中國專利CN10891707B公開了以金屬鈦的烷氧基化合物Ti(OR)₄為縮合劑，通過分子內的縮合反應制備11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓的方法，該專利描述了分子內縮合反應的優(yōu)選溫度為150℃～180℃，以及存在鈀炭催化加氫反應，工業(yè)化需要加氫高壓反應釜，生產條件比較苛刻；同時金屬鈦的烷氧基化合物和鈀炭相對價格昂貴，生產成本偏高。

發(fā)明內容

為了克服以上不足，本發(fā)明提供一種11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓半富馬酸鹽的制備方法，該方法能實現工業(yè)上大批量生產，并且能降低成本，不給環(huán)境造成污染。

本發(fā)明采用的技術方案可分為四步：

第一步，將二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-[10H]酮(i)、縛酸劑和草酰氯在催化劑存在條件下在甲苯體系中進行氯化反應。反應畢，減壓蒸餾，蒸出未參與反應的過量的草酰氯，然后降溫至0℃，再將反應液緩慢加入冰水中攪拌，分層，水層保留待處理，有機層用無水硫酸鎂干燥，濾除無水硫酸鎂即得11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓(ii)的甲苯溶液。