[發(fā)明專利]一種結(jié)晶性二苯并硫氮雜卓衍生物的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201410188002.8
• 申請日: 2014-05-07
• 公開（公告）號: CN105085435A
• 公開（公告）日: 2015-11-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蚩曉娜;谷志勇;呂亞軍;郭培;楊豪杰;徐安娜
• 申請（專利權(quán)）人: 許昌恒生制藥有限公司
• 主分類號: C07D281/16
• 分類號: C07D281/16;C07C51/41;C07C57/15
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1.一種結(jié)晶性二苯并硫氮雜卓衍生物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

A、將二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-[10H]酮(i)、縛酸劑和草酰氯在催化劑存在條件下在甲苯體系中進(jìn)行氯化反應(yīng)。反應(yīng)畢，減壓蒸餾，蒸出未參與反應(yīng)的過量的草酰氯，然后降溫至0℃，再將反應(yīng)液緩慢加入冰水中攪拌，分層，水層保留待處理，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，濾除無水硫酸鎂即得11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓(ii)的甲苯溶液。

B、在所得11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓(ii)的甲苯溶液中，攪拌下加入碳酸鉀、季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑和活化催化劑，活化0.5～1.0小時(shí)，加入2-羥乙氧基乙基哌嗪，保溫反應(yīng)，反應(yīng)畢后反應(yīng)液中加純化水洗滌，洗滌至水相呈中性，得11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓(iii)的甲苯溶液。

C、在所得11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓(iii)的甲苯溶液中加稀酸至水層為酸性，pH范圍為1～5，萃取分層，然后水層加入乙酸乙酯并用堿調(diào)至堿性，pH范圍為8～12，萃取分層，收集有機(jī)相，再加無水硫酸鎂干燥脫水，濾除無水硫酸鎂得11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓(iii)的乙酸乙酯溶液。將干燥的乙酸乙酯溶液冷卻至室溫，攪拌2小時(shí)，滴加逼晶溶劑，當(dāng)體系出現(xiàn)渾濁現(xiàn)象即停止滴加逼晶溶劑，繼續(xù)維持室溫?cái)嚢?小時(shí)析出較多固體，然后將混合液緩慢冷卻至0℃，并維持0℃低溫養(yǎng)晶5～12小時(shí)。過濾，50℃真空干燥得結(jié)晶性11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓，為白色結(jié)晶。

D、在所得11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓結(jié)晶中加入無水乙醇升溫至60～78℃溶解，加入富馬酸，保溫回流2小時(shí)，有固體析出，繼續(xù)加無水乙醇至固體完全溶解，加藥用活性炭，回流攪拌30分鐘，趁熱過濾，經(jīng)粗濾精濾濾除活性炭，收集濾液升溫至60℃攪拌1小時(shí)，冷卻降溫至25℃，以析出晶體，再將混合物冷卻至0℃，維持0℃靜置養(yǎng)晶4小時(shí)，過濾收集固體，將所得固體在50℃下真空干燥8～10小時(shí)，即得11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓半富馬酸鹽(iv)。

2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種結(jié)晶性二苯并硫氮雜卓衍生物的制備方法步驟A，其特征在于所述的二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-[10H]酮(i)、縛酸劑、草酰氯和催化劑的摩爾比為1∶(1.0～2.0)∶(1.0～2.0)∶(0.05～5.0)；所述的反應(yīng)溫度為100～110℃，反應(yīng)時(shí)間為2～6小時(shí)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種結(jié)晶性二苯并硫氮雜卓衍生物的制備方法步驟A，其特征在于所述的縛酸劑為三乙胺、三丁胺、N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、N,N-二甲基環(huán)己胺或N,N-二乙基環(huán)己胺；所述的催化劑為N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。

4.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種結(jié)晶性二苯并硫氮雜卓衍生物的制備方法步驟B，其特征在于所述的11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓(ii)、碳酸鉀、季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑、活化催化劑和2-羥乙氧基乙基哌嗪的摩爾比為1∶(1～3)∶(0.05～0.20)∶(0.05～0.20)∶(1.0～2.0)；所述的反應(yīng)溫度為90～111℃，反應(yīng)時(shí)間為2～10小時(shí)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種結(jié)晶性二苯并硫氮雜卓衍生物的制備方法步驟B，其特征在于所述的季銨鹽催化劑為芐基三乙基氯化銨、四丁基氫氧化銨、四丁基碘化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨等。所述的活化催化劑為碘化鈉、碘化鉀等。

6.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種結(jié)晶性二苯并硫氮雜卓衍生物的制備方法步驟C，其特征在于所述的稀酸為稀鹽酸、稀氫溴酸、稀氫碘酸、稀硫酸、稀磷酸或稀硝酸；所述的堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氨水、無水碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀。