[發(fā)明專利]一種依澤替米貝中間體的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410187805.1
• 申請日: 2014-05-06
• 公開（公告）號: CN104003921A
• 公開（公告）日: 2014-08-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李澤標(biāo);黃虎;劉明元;趙永星
• 申請（專利權(quán)）人: 南通常佑藥業(yè)科技有限公司
• 主分類號: C07D205/08
• 分類號: C07D205/08
• 代理公司: 南京正聯(lián)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32243
• 代理人: 盧海洋

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種依澤替米貝中間體的制備方法。

背景技術(shù)

依澤替米貝(?Ezetimibe)是一種新型的降膽固醇藥物，由先靈葆雅和默克公司共同研發(fā)，已于2002年經(jīng)美國FDA?批準(zhǔn)上市，商品名為Zetia，屬于新一類2-氮雜環(huán)丁酮類化合物。其化學(xué)名稱為：1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羥基丙基]-(4S)-(4-羥基苯基)-2-丙內(nèi)酰胺。結(jié)構(gòu)如式1：

式1

????高脂血癥是引起動脈粥樣硬化等心血管疾病發(fā)生的重要危險因素，大量的證據(jù)表明，降低血漿中總膽固醇水平可以降低心血管疾病的危險性。新型的降脂藥物應(yīng)該是既能降低LDL-?C，又不能升高T?G水平。目前，臨床治療高脂血癥的藥物主要包括膽固醇合成抑制劑(如他汀類)、苯氧酸類(如貝特類)?、膽汁酸螯合劑(如消膽胺)及其它(如煙酸類似物)?。

依澤替米貝作用于小腸細(xì)胞的刷狀緣，可選擇性抑制膽道和食物中的膽固醇吸收而不影響對脂溶性維生素、甘油三酯和膽酸的吸收。由于依澤替米貝減少了小腸上皮細(xì)胞對膽固醇的攝取和吸收，因此使腸道中的膽固醇排泄增加，同時減少了膽固醇向肝臟的轉(zhuǎn)運(yùn)。依澤替米貝的作用特點(diǎn)是：口服吸收后進(jìn)入肝腸循環(huán)，反復(fù)進(jìn)入腸道的作用部位，其糖脂化代謝產(chǎn)物也具有藥物活性，進(jìn)一步阻止膽固醇的吸收。依澤替米貝幾乎不通過細(xì)胞色素P450?酶代謝，與其他藥物間相互作用少，安全性和耐受性良好。

在專利WO9508532中首次報(bào)道了依澤替米貝及其合成路線。專利中報(bào)道了中間體（3R,4S)-4-[4-(芐氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮（EZ5）的合成方法，如Scheme1所示。路線中格式對接反應(yīng)收率低，且中間體需經(jīng)過柱純化，難以進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。

Scheme1

????專利US5856473中報(bào)道了中間體EZ5的合成路線，如Scheme2所示。該路線的對接反應(yīng)存在反應(yīng)收率低，操作繁瑣，產(chǎn)物不易處理等弊端，不利于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

Scheme2

????專利WO2007072088報(bào)道了中間體EZ5的合成路線，如Scheme3所示。該工藝合成路線較長，脫保護(hù)需用到昂貴的金屬催化劑，不利于進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。

Scheme3

因此，為解決上述問題，特提供一種新的技術(shù)方案來滿足需求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種依澤替米貝中間體的制備方法。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

一種依澤替米貝中間體的制備方法，該方法的化學(xué)反應(yīng)方程式為：

，依次包括以下工藝步驟：中間體Ⅰ的制備、中間體Ⅱ的制備、中間體Ⅲ的制備、中間體Ⅳ的制備和EZ5的制備，

所述中間體Ⅰ的制備：5以4-[[(4-氟苯基)亞胺]甲基]-苯酚為原料（M1），在堿作用下，與鹵化芐和溶劑反應(yīng)，得到芐基保護(hù)的4-[[(4-氟苯基)亞胺]甲基]-苯酚；

所述中間體Ⅱ的制備：以(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮（M2）為原料，在路易斯酸作用下，與丙二硫醇和溶劑進(jìn)行酮羰基保護(hù)反應(yīng)，得到中間體Ⅱ；

所述中間體Ⅲ的制備：中間體Ⅰ與中間體Ⅱ在強(qiáng)堿作用下，加入催化劑且至于溶劑中，進(jìn)行雙鍵加成反應(yīng)得到中間體Ⅲ；

所述中間體Ⅳ的制備：中間體Ⅲ在催化劑作用下，與環(huán)合劑和溶劑反應(yīng)形成四元環(huán)中間體Ⅳ；

所述EZ5的制備：中間體Ⅳ和溶劑在酸作用下脫去保護(hù)基得到EZ5。

所述中間體Ⅰ的制備中的鹵代芐為氯化芐或溴化芐，堿試劑為碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或DIPEA，溶劑為二氯甲烷、甲苯、丙酮或異丙醚，4-[[(4-氟苯基)亞胺]甲基]-苯酚和鹵化芐的投料質(zhì)量比為1:1.0~1.5。

所述中間體Ⅱ的制備中的路易斯酸為對甲苯磺酸或三氟乙酸，溶劑為乙二醇、甲苯、四氫呋喃或乙腈，中間體Ⅰ與丙二硫醇的投料質(zhì)量比為1:2.0~3。

所述中間體Ⅲ的制備中的強(qiáng)堿為四氯化鈦；所述催化劑為鈦酸四異丙酯，溶劑為二氯甲烷、乙醚、丙酮、甲苯或四氫呋喃，中間體Ⅰ、中間體Ⅱ和強(qiáng)堿的投料質(zhì)量比為1~1.5:1:1~1.2。