[發明專利]一種依澤替米貝中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201410187805.1
• 申請日: 2014-05-06
• 公開（公告）號: CN104003921A
• 公開（公告）日: 2014-08-27
• 發明（設計）人: 李澤標;黃虎;劉明元;趙永星
• 申請（專利權）人: 南通常佑藥業科技有限公司
• 主分類號: C07D205/08
• 分類號: C07D205/08
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 盧海洋

1.一種依澤替米貝中間體的制備方法，其特征在于：該方法的化學反應方程式為：

，依次包括以下工藝步驟：中間體Ⅰ的制備、中間體Ⅱ的制備、中間體Ⅲ的制備、中間體Ⅳ的制備和EZ5的制備，

所述中間體Ⅰ的制備：5以4-[[(4-氟苯基)亞胺]甲基]-苯酚為原料（M1），在堿作用下，與鹵化芐和溶劑反應，得到芐基保護的4-[[(4-氟苯基)亞胺]甲基]-苯酚；

所述中間體Ⅱ的制備：以(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮（M2）為原料，在路易斯酸作用下，與丙二硫醇和溶劑進行酮羰基保護反應，得到中間體Ⅱ；

所述中間體Ⅲ的制備：中間體Ⅰ與中間體Ⅱ在強堿作用下，加入催化劑且至于溶劑中，進行雙鍵加成反應得到中間體Ⅲ；

所述中間體Ⅳ的制備：中間體Ⅲ在催化劑作用下，與環合劑和溶劑反應形成四元環中間體Ⅳ；

所述EZ5的制備：中間體Ⅳ和溶劑在酸作用下脫去保護基得到EZ5。

2.根據權利要求1所述的一種依澤替米貝中間體的制備方法，其特征在于：所述中間體Ⅰ的制備中的鹵代芐為氯化芐或溴化芐，堿試劑為碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或DIPEA，溶劑為二氯甲烷、甲苯、丙酮或異丙醚，4-[[(4-氟苯基)亞胺]甲基]-苯酚和鹵化芐的投料質量比為1:1.0~1.5。

3.根據權利要求1所述的一種依澤替米貝中間體的制備方法，其特征在于：所述中間體Ⅱ的制備中的路易斯酸為對甲苯磺酸或三氟乙酸，溶劑為乙二醇、甲苯、四氫呋喃或乙腈，中間體Ⅰ與丙二硫醇的投料質量比為1:2.0~3。

4.根據權利要求1所述的一種依澤替米貝中間體的制備方法，其特征在于：所述中間體Ⅲ的制備中的強堿為四氯化鈦；所述催化劑為鈦酸四異丙酯，溶劑為二氯甲烷、乙醚、丙酮、甲苯或四氫呋喃，中間體Ⅰ、中間體Ⅱ和強堿的投料質量比為1~1.5:1:1~1.2。

5.根據權利要求1所述的一種依澤替米貝中間體的制備方法，其特征在于：所述中間體Ⅳ的制備中的環合劑為N,O-雙三甲基硅基乙酰胺，催化劑為四丁基氟化銨、四丁基溴化銨或四丁基碘化銨，溶劑為二氯甲烷、乙醚、甲苯、異丙醚或四氫呋喃，中間體Ⅲ和環合劑的投料質量比為1:1.0~1.3。

6.根據權利要求1所述的一種依澤替米貝中間體的制備方法，其特征在于：所述EZ5的制備中的酸試劑為對甲苯磺酸、乙酸、甲酸或三氟乙酸，溶劑為二氯甲烷、乙醚、甲苯、四氫呋喃或乙腈，中間體Ⅳ和酸試劑的投料質量比為1:0.5~0.9。