[發明專利]一種制備3,5-二氟-4-甲基苯硼酸的方法

有效

• 申請號: 201410187124.5
• 申請日: 2014-05-06
• 公開（公告）號: CN103951688A
• 公開（公告）日: 2014-07-30
• 發明（設計）人: 唐擁軍;莫珊
• 申請（專利權）人: 成都安斯利生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 云南派特律師事務所 53110
• 代理人: 龔筍根

技術領域

本發明涉及合成醫藥和電子材料的化工原料的方法，屬于有機化學合成技術領域，具體的說是一種制備3,5-二氟-4-甲基苯硼酸的方法。

背景技術

3,5-二氟-4-甲基苯硼酸是一種重要的合成醫藥和電子材料的化工原料。其制備一般通過中間體化合物4-溴-2,6-二氟甲苯來完成，但是需要兩篇專利(PCTInt.Appl.2008026149,PCT?Int.Appl.2008078291)報道其合成方法，其合成方法如下：

這個合成路線以4-溴-2,6-二氟芐醇為起始原料，首先進行羥基的磺酰化反應，然后用烷基硼氫鋰氫解磺酸酯，以兩步制備中間化合物4-溴-2,6-二氟甲苯。這個合成路線顯然存在如下缺點：(1)原料4-溴-2,6-二氟芐醇不容易買到，即便能夠買到，其價格也很昂貴，市場來源較少，特別是大量采購，更難獲得，一般會在做實驗室制備。(2)用到易燃的化工試劑烷基硼，反應不容易操作，這樣中間體化合物只能在實驗室小量合成，其制備的成本很高，更不可能實現放大生產。這一工藝顯然限制了后續3,5-二氟-4-甲基苯硼酸的制備，增加了目標化合物的生產成本和規模化量產。鑒于中間體化合物制備工藝的不足之處，我們有必要研發一個新工藝，原料價格便宜且易得，制備工藝簡單易行，容易實現工業化生產。

發明內容

本發明關于3,5-二氟-4-甲基苯硼酸的制備方法，克服了現有文獻報道的中間化合物的合成的不足之處，利用廉價易得的1-溴-3,5-二氟苯為起始原料，只需一步便可以合成中間體化合物4-溴-2,6-二氟甲苯，操作簡單易行，收率較高，純度好，可以放大生產，大大地降低了制備成本。

為實現上述目的，本發明所述一種制備3,5-二氟-4-甲基苯硼酸的方法，所采用的技術方案是：

一、在惰性氣體環境下，利用1-溴-3,5-二氟苯在-78℃下與二異丙胺基鋰反應12h，然后加入碘甲烷，用1N稀酸調節溶液pH值為6-7，加入有機溶劑萃取，濃縮出溶劑后，減壓蒸餾生成4-溴-2,6-二氟甲苯；

二、在惰性氣體環境下，利用4-溴-2,6-二氟甲苯與正丁基鋰在-78℃下反應12h，加入三異丙基硼酸酯，用稀酸調節溶液pH值為5-6，加入有機溶劑萃取，濃縮出溶劑后，加入正己烷漂洗得到目標化合物3,5-二氟-4-甲基苯硼酸。

所述惰性氣體為氮氣。

所述稀酸為1N鹽酸。

所述步驟一中的有機溶劑為乙酸乙酯，甲基叔丁基醚或乙醚的一種。

所述步驟一中1-溴-3,5-二氟苯與二異丙胺基鋰和碘甲烷的摩爾比為1:1.1:1。

所述步驟二中4-溴-2,6-二氟甲苯與正丁基鋰和三異丙基硼酸酯的摩爾比為1:1.1:1.05。

所述步驟二中的有機溶劑為乙酸乙酯。

本發明所述一種制備3,5-二氟-4-甲基苯硼酸的方法，其有益效果在于：利用廉價易得的原料，反應條件相對簡單；反應具有溫和，低毒；產品易分離純化；且本發明簡化了傳統合成路線，縮短了合成時間和成本，能夠實現規模化的量產，降低目標產物的生產成本，所制備得到的3,5-二氟-4-甲基苯硼酸的產率為70-78％。

具體實施方式

下面將結合本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發明的其中一個實施例，而不是全部的實施例。基于本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有作出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。

實施例1

1、4-溴-2,6-二氟甲苯的制備：在氮氣保護下，向5L反應瓶中加入834g，4.34mol1-溴-3,5-二氟苯和2L無水四氫呋喃，冷至-78℃,緩慢滴加2795mL二異丙胺基鋰4.77mol,1.7N?in?hexanes，在-78℃溫度下反應3h，然后緩慢滴加613.35g碘甲烷4.32mol,反應體系升至室溫，在室溫反應12h，用1N稀酸調節溶液pH值為6，加入乙酸乙酯萃取，用旋轉蒸發儀水溫35oC下，蒸出所有溶劑后，在102oC/2mmHg條件下，減壓蒸餾生成4-溴-2,6-二氟甲苯；