[發(fā)明專利]帕立骨化醇關(guān)鍵中間體的合成工藝

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410186301.8
• 申請日: 2014-05-05
• 公開（公告）號: CN103965087A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鄧澤平;陳芳軍
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07C401/00
• 分類號: C07C401/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種帕立骨化醇關(guān)鍵中間體的新型合成方法，特別涉及化合物(S)-2-((1R，3AS，7AR，E)-4-(2-((3R，5R)-3,5-二羥基環(huán)己基)亞乙基)-7a-甲基-八氫-1H-茚-1基)丙醛合成方法。

技術(shù)背景

化合物(S)-2-((1R，3AS，7AR，E)-4-(2-((3R，5R)-3,5-二羥基環(huán)己基)亞乙基)-7a-甲基-八氫-1H-茚-1基)丙醛，英文名為(S)-2-((1R,3aS,7aR,E)-4-(2-((3R,5R)-3,5-dihydroxycyclohexylidene)ethylidene)-7a-methyl-octah ydro-1H-inden-1-yl)propanal，結(jié)構(gòu)式為：

帕立骨化醇是一種人工合成的具有生物活性的維生素D類似物，對骨化醇側(cè)鏈的兩個基團進行了修飾，使其能夠選擇性激活維生素D受體(VDR)。帕立骨化醇選擇性上調(diào)甲狀腺內(nèi)的鈣敏感性受體(CaSR)。因此，帕立骨化醇能夠通過抑制甲狀腺增殖，減少PTH合成以及分泌而降低PTH水平，從而恢復(fù)鈣磷穩(wěn)態(tài)。可預(yù)防或治療與慢性腎臟病有關(guān)的代謝性骨病。在研究的成人患者中未觀察到與年齡或者性別相關(guān)的藥代動力學(xué)差異，也未發(fā)現(xiàn)種族間的藥代動力學(xué)差異。未結(jié)合的帕立骨化醇的濃度在肝功能輕度或中度不全的患者體內(nèi)與健康受試者水平相似。因此在這些患者人群中也無須進行劑量調(diào)整。尚無在重度肝功能不全患者中的應(yīng)用經(jīng)驗。

本中間體的合成對于構(gòu)建快速簡短的制備帕立骨化醇的合成工藝具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一種帕立骨化醇關(guān)鍵中間體(S)-2-((1R，3AS，7AR，E)-4-(2-((3R，5R)-3,5-二羥基環(huán)己基)亞乙基)-7a-甲基-八氫-1H-茚-1基)丙醛的制備方法，以異戊烯醇 為原料，經(jīng)過制備維悌希試劑、氧化、開環(huán)得到目標產(chǎn)品。合成步驟如下：

(1)以[[(3R，5R)-3,5-雙[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亞環(huán)己基]甲基]二苯氧化膦為起始原料，經(jīng)過維悌希反應(yīng)，得到2，

(2)把2進行氧化反應(yīng)，得到3，

(3)把3進行脫TBS反應(yīng)，得到4，

在一優(yōu)選的實施方式中，所述的合成化合物2所用的堿選自碳酸鉀；所述的合成化合物3的氧化反應(yīng)所用的氧化劑選自二甲基亞砜；所述的脫TBS保護反應(yīng)所用的試劑選自TBAF。

在一優(yōu)選的實施方式中，所述的合成化合物2所用的溶劑選自四氫呋喃；所述的合成化合物3所用的溶劑選自二甲基亞砜；所述的合成化合物4所用的溶劑選自四氫呋喃。

在一優(yōu)選的實施方式中，所述的合成化合物2的反應(yīng)溫度是溶劑的回流溫度；所述的合 成化合物3所用的反應(yīng)溫度是90℃；所述的合成化合物4所用的反應(yīng)溫度是室溫。

本發(fā)明涉及帕立骨化醇關(guān)鍵中間體(S)-2-((1R，3AS，7AR，E)-4-(2-((3R，5R)-3,5-二羥基環(huán)己基)亞乙基)-7a-甲基-八氫-1H-茚-1基)丙醛的合成方法，本合成方法具有工藝簡單、適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。

附圖說明

圖1是(S)-2-((1R，3AS，7AR，E)-4-(2-((3R，5R)-3,5-二羥基環(huán)己基)亞乙基)-7a-甲基-八氫-1H-茚-1基)丙醛的合成路線圖。

下面通過實施例對本發(fā)明作進一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進，仍屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。

具體實施例方式

實施例1

(1)化合物2的合成

把30g的[[(3R，5R)-3,5-雙[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亞環(huán)己基]甲基]二苯氧化膦加入到600ml干燥四氫呋喃中，加入25g無水碳酸鉀，再加入28g(S)-2-((1R，3aR，7AR)-7a-甲基-4-氧代-八氫-1H-茚-1-基)丙基4-甲基苯磺酸，加熱回流攪拌4小時，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有機相減壓濃縮，剩余物用層析柱分離得到產(chǎn)物46g。

(2)化合物3的合成

把45g化合物2溶于100ml干燥二甲基亞砜中，再加入16g碳酸氫鈉，加熱至90℃，攪拌過夜，加入水和二氯甲烷，萃取分液，收集有機相減壓濃縮，剩余物用層析柱分離得到產(chǎn)物26g。