[發明專利]一種制備達比加群酯的方法

有效

• 申請號: 201410185416.5
• 申請日: 2014-05-05
• 公開（公告）號: CN104031031B
• 公開（公告）日: 2017-01-11
• 發明（設計）人: 李澤標;嚴軍;林燕峰;鄒林;趙永星
• 申請（專利權）人: 南通常佑藥業科技有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司32243
• 代理人: 查鑫利

技術領域

本發明屬于藥物化學、制藥工程技術領域，具體涉及一種制備達比加群酯的方法。?

背景技術

達比加群酯(商品名為?Pradaxa)由德國勃林格殷格翰公司研發，于?2008年?4月在德國和英國率先上市。達比加群酯是一種新型的合成的直接凝血酶抑制劑，是dabigatran的前體藥物?，屬非肽類的凝血酶抑制劑。其化學名稱為：3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯甲磺酸鹽，結構如式（8）：?

?

（8）?

達比加群酯口服經胃腸吸收后，在體內轉化為具有直接抗凝血活性的?dabigatran。dabigatran結合于凝血酶的纖維蛋白特異結合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血網絡的最后步驟及血栓形成。dabigatran可以從纖維蛋白-?凝血酶結合體上解離，發揮可逆的抗凝作用。

甲磺酸達比加群酯首次在US6087380專利中報道，其合成路線如下：原料3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯與N-（4-氰基苯基）甘氨酸經CDI作用下縮合反應、氯化氫酸解反應、與氯甲酸正己酯對接反應得到達比加群酯。該路線中涉及的有機鹽酸鹽、醋酸鹽有較強的吸濕性，難以進行精制提純，難于進行大規模生產。?

在專利US7202368中報道了甲磺酸達比加群酯另一條合成工藝路線，如下所示：原料3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯與2-[4-(1,2,4-噁唑烷基-5-氧-3基）苯基氨基]乙酸經CDI作用下縮合反應、氫化催化反應、與氯甲酸正己酯對接反應得到達比加群酯。該路線中各化合物難以進行精制提純，不利于于進行大規模生產?

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種制備達比加群酯的方法，該制備方法較好地克服了現有制備方法的不足，且成本合理，更適合于大規模工業化生產。?

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案是：?

一種制備達比加群酯（7）的方法，

（7）

包括以下步驟：

（a）、制備中間體一：對氨基苯甲腈在堿試劑的作用下與鹽酸羥胺反應，生成中間體一（1），堿試劑選自三乙胺、DIPEA、碳酸鉀、碳酸鈉；

（b）、制備中間體二：中間體一（1）在堿試劑的作用下與碳酸二乙酯反應，生成中間體二（2），堿試劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉、甲醇鈉；

（c）、制備中間體三：中間體二（2）在氫化催化劑作用下還原反應，生成中間體三（3），氫化催化劑選自鈀碳、雷尼鎳；

（d）、制備中間體四：中間體三（3）在堿試劑的作用下水解反應，生成中間體四（4），堿試劑選自氫氧化鈉、強氧化鉀、氫氧化鋰；

（e）、制備中間體五：中間體四（4）在堿試劑的作用下與氯甲酸正己酯反應，生成中間體五（5），堿試劑選自三乙胺、DIPEA、碳酸鉀、碳酸鈉；

（f）、制備中間體六：3-(4-(甲基氨基)-3-硝基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯在化學還原劑或氫化催化劑的作用下還原反應，生成中間體六（6），所述化學還原劑選自鐵粉、鋅粉，所述氫化催化劑選自鈀碳、雷尼鎳；

（g）、制備達比加群酯：中間體五（5）與中間體六（6）在堿試劑的作用下與縮合劑反應，生成達比加群酯（7），堿試劑選自三乙胺、DIPEA、碳酸鉀、碳酸鈉，縮合劑選自EDCI/HOBT、CDI、DCC。

其中，上述步驟（a）、步驟（b）和步驟（d）的反應是在溶劑中進行的，該溶劑選自醚類、醇類。?

上述步驟（c）、步驟（e）、步驟（f）和步驟（g）的反應是在溶劑中進行的，該溶劑選自二氯甲烷、甲苯、醚類、醇類。?

上述制備方法的反應式如下所示：?

與現有技術相比，本發明的有益效果為：該制備方法原料便宜易得，操作簡單易控，反應收率高，產品純度高，特別適合于達比加群酯的大規模工業化生產。

具體實施方式：?

????下面以具體實施例來進一步說明本發明的技術方案，但本發明的保護范圍并不局限于此：

實施例1

一種制備達比加群酯（7）的方法，包括以下步驟：