[發明專利]一種制備達比加群酯的方法有效
| 申請號： | 201410185416.5 | 申請日： | 2014-05-05 |
| 公開（公告）號： | CN104031031B | 公開（公告）日： | 2017-01-11 |
| 發明（設計）人： | 李澤標;嚴軍;林燕峰;鄒林;趙永星 | 申請（專利權）人： | 南通常佑藥業科技有限公司 |
| 主分類號： | C07D401/12 | 分類號： | C07D401/12 |
| 代理公司： | 南京正聯知識產權代理有限公司32243 | 代理人： | 查鑫利 |
| 地址： | 226407 江蘇省南*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 制備 加群酯 方法 | ||
1.一種制備達比加群酯（7）的方法，
（7）
其特征在于，包括以下步驟：
（a）、制備中間體一：對氨基苯甲腈在堿試劑的作用下與鹽酸羥胺反應，生成中間體一（1），所述堿試劑選自三乙胺、DIPEA、碳酸鉀、碳酸鈉，
（1）；
（b）、制備中間體二：中間體一（1）在堿試劑的作用下與碳酸二乙酯反應，生成中間體二（2），所述堿試劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉、甲醇鈉，
（2）；
（c）、制備中間體三：中間體二（2）在氫化催化劑作用下還原反應，生成中間體三（3），所述氫化催化劑選自鈀碳、雷尼鎳，
（3）；
（d）、制備中間體四：中間體三（3）在堿試劑的作用下水解反應，生成中間體四（4），所述堿試劑選自氫氧化鈉、強氧化鉀、氫氧化鋰，
（4）；
（e）、制備中間體五：中間體四（4）在堿試劑的作用下與氯甲酸正己酯反應，生成中間體五（5），所述堿試劑選自三乙胺、DIPEA、碳酸鉀、碳酸鈉，
（5）；
（f）、制備中間體六：3-(4-(甲基氨基)-3-硝基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯在化學還原劑或氫化催化劑的作用下還原反應，生成中間體六（6），所述化學還原劑選自鐵粉、鋅粉，所述氫化催化劑選自鈀碳、雷尼鎳，
（6）；
（g）、制備達比加群酯：中間體五（5）與中間體六（6）在堿試劑的作用下與縮合劑反應，生成達比加群酯（7），所述堿試劑選自三乙胺、DIPEA、碳酸鉀、碳酸鈉，所述縮合劑選自EDCI/HOBT、CDI、DCC。
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（a）、步驟（b）和步驟（d）的反應是在溶劑中進行的，所述溶劑選自醚類、醇類。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（c）、步驟（e）、步驟（f）和步驟（g）的反應是在溶劑中進行的，所述溶劑選自二氯甲烷、甲苯、醚類、醇類。
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