[發(fā)明專利]一種芐基取代的1,2,3-三唑類抗真菌化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410185148.7
• 申請日: 2014-05-05
• 公開（公告）號: CN103951626A
• 公開（公告）日: 2014-07-30
• 發(fā)明（設計）人: 俞世沖;許克寒;王艷威;白國靜;姚闊;邊曉杰;柴曉云;潘煒華;廖萬清;吳秋業(yè)
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學
• 主分類號: C07D249/08
• 分類號: C07D249/08;A61K31/4196;A61P31/10
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 巫蓓麗

【技術領域】

本發(fā)明涉及一種藥物化合物，具體地說，是關于一種芐基取代的1,2,3-三唑類抗真菌化合物及其制備方法和應用。

【背景技術】

近幾十年來，隨著植入性治療方法、廣譜抗生素以及免疫抑制劑的廣泛應用，伴隨惡性腫瘤放療、AIDs及器官移植人群的增長，導致全球范圍內的真菌感染發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，深部真菌感染現已成為腫瘤和艾滋病等重大疾病死亡的主要原因。雖然研發(fā)抗真菌藥物具有很長的歷史并取得了很大的成就，但是目前來說臨床應用的抗真菌藥物種類依然較少，其缺陷是不良反應大，而且多數僅具抑菌作用，臨床治療的需要得不到滿足。因此，我們迫切的任務是開發(fā)新一代高效、低毒、廣譜的抗真菌藥物。現有抗真菌藥物主要為作用于羊毛甾14a-去甲基化酶的氮唑類、作用于角鯊烯環(huán)氧化酶的烯丙胺類和作用于細胞壁和-1,3-β葡聚糖合成酶的脂肽類等，其中氮唑類抗真菌藥物是目前臨床應用最廣泛、研究最熱門的一類藥物。但至今還未見關于1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-芐基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(2-氟芐基)甲基氨基]}-2-醇類化合物抗真菌活性的報道。

【發(fā)明內容】

本發(fā)明的目的是針對現有技術中的不足，提供一種芐基取代的1,2,3-三唑類抗真菌化合物及其藥學上可接受的鹽。

本發(fā)明的第二個目的是，提供一種藥物組合物。

本發(fā)明的第三個目的是，提供芐基取代的1,2,3-三唑類抗真菌化合物及其藥學上可接受的鹽的制備方法。

本發(fā)明的第四個目的是，提供芐基取代的1,2,3-三唑類抗真菌化合物及其藥學上可接受的鹽的用途。

本發(fā)明的第五個目的是，提供藥物組合物的用途

為實現上述第一個目的，本發(fā)明采取的技術方案是：

一種1,2,3-三唑類抗真菌化合物及其藥學上可接受的鹽，所述的1,2,3-三唑類抗真菌化合物結構通式為：

其中R選自烷基、氫、硝基、鹵素或氰基，可以位于芳環(huán)的鄰、間、對位，可以是單取代或二取代；

所述的烷基是甲基，其中的取代基可位于芳環(huán)的鄰、間、對位，是單取代；

所述的鹵素選自CI、F、Br

所述的氰基是-CN；

所述的硝基是-NO2。

優(yōu)選的，所述的R選自F、CI、Br或甲基。

所述的化合物可以是消旋體、S型異構體或R型異構體。

所述的藥學上可接受的鹽類可以是鹽酸鹽、硫酸鹽、、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽醋酸鹽、草酸鹽鹽酸鹽、檸檬酸鹽或硫酸氫鹽等。

為實現上述第二個目的，本發(fā)明采取的技術方案是：

一種藥物組合物，它含有如上任一所述的1,2,3-三唑類抗真菌化合物及其藥學上可接受的鹽，并含有常規(guī)藥用載體。

為實現上述第三個目的，本發(fā)明采取的技術方案是：

如上所述的1,2,3-三唑類抗真菌化合物及其藥學上可接受的鹽的制備方法，包括以下步驟：

a)?1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-環(huán)氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸鹽、芐胺與三乙胺在乙醇溶液中回流，生成第一中間體；

b)?步驟a)制備的第一中間體用乙腈溶解，加入碳酸鉀，碘化鉀催化，與3-溴丙炔常溫下反應，生成第二中間體；

c)?取代溴芐與疊氮化鈉在二甲基亞砜中生成第三中間體；

d)?步驟b)制備的第二中間體與步驟c)制備的第三中間體、五水合硫酸銅、抗壞血酸鈉在二甲基亞砜中室溫反應，生成目標化合物。為???實現上述第四個目的，本發(fā)明采取的技術方案是：

1,2,3-三唑類抗真菌化合物及其藥學上可接受的鹽在制備抗真菌感染性疾病藥物中的應用。

所述的真菌為白假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌、新生隱球菌、犬小孢子菌、紅色毛癬菌或煙曲霉菌。

為實現上述第五個目的，本發(fā)明采取的技術方案是：

藥物組合物在制備抗真菌感染性疾病藥物中的應用。

所述的真菌為白假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌、新生隱球菌、犬小孢子菌、紅色毛癬菌或煙曲霉菌。

本發(fā)明優(yōu)點在于：

1、本發(fā)明化合物與目前臨床應用的抗真菌藥物相比，具有高效、低毒等優(yōu)點，對深部真菌抑制活性強。因此，可用于制備高效的抗真菌藥物；