[發明專利]一種塞來西布的合成方法

無效

• 申請號: 201410183964.4
• 申請日: 2014-05-04
• 公開（公告）號: CN103923011A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 孫光福;徐敏
• 申請（專利權）人: 蘇州天馬精細化學品股份有限公司
• 主分類號: C07D231/12
• 分類號: C07D231/12
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 馬明渡

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種塞來西布的合成方法。

背景技術

塞來西布是由輝瑞公司1998年12月上市，它是全球第一個環氧化酶－2(英文簡稱COX－2)抑制劑，這類藥物在緩解疼痛的同時，可以避免以往的非甾體抗炎藥帶來的嚴重的胃腸道副作用，塞來西布的分子式為C₁₇H₁₄F₃N₃O₂S，分子量為381.37，其化學結構式如式1所示：

目前工業上合成塞來西布的路線僅一條，均是以對甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯為原料，在不同的堿和有機溶劑中縮合生產中間體二酮。然后再與4-胺磺基苯肼鹽酸鹽在不同的溶劑體系中脫水環合生產塞來西布。

輝瑞公司在專利WO9637476中首先報道了塞來西布的合成工藝。從對甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯出發，先在強堿和甲叔醚或甲苯等有機溶劑中縮合生成中間體二酮。該中間體在乙醇和鹽酸中與4-胺磺基苯肼鹽酸鹽脫水環合得到產物。但該專利第二步采用的乙醇和鹽酸體系并不方便實際生產。由于乙醇和水相互混溶，不利于回收。另外，該工藝得到的粗品雜質B的純度據下面文獻Org.Process?Res.Dev.報道在2％左右，這樣的粗品一般需兩次重結晶處理才達到藥典要求。專利US2008234491報道了以對甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯為原料在甲醇鈉和甲苯中反應，生成中間體二酮。隨后該中間體二酮和4-胺磺基苯肼鹽酸鹽在乙酸乙酯和水的體系中反應生產賽來西布的工藝。由于兩步反應采用不同的溶劑體系，在后處理中，甲苯和乙酸乙酯都需要濃縮，增加了溶劑的消耗。另外，由于產物在乙酸乙酯中溶解度很大，不能在其中進行重結晶處理，所得粗品純度一般在95％左右，雜質A(化學名：4-[5-(3-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1-吡唑基]苯磺酰胺)和雜質B(4-[3-(4-甲苯基)-5-(三氟甲基)-1-吡唑基]苯磺酰胺)的含量在2％。其中，雜質A的化學結構式如下：

雜質B的化學結構式如下：

我們經過多次試驗發現該粗品必須兩次重結晶才能得到符合藥典質量的賽來西布。綜上上述兩條工藝均不經濟環保。

另外，文獻Org.Process?Res.Dev.2009,13,98.中報道了中間體二酮在甲苯和水中縮水環合的工藝，但由于產物和4-胺磺基苯肼鹽酸鹽在甲苯中溶解度很低，反應效果很差，粗收率低入乙酸乙酯和水體系8％，且雜質B高達3％。這樣的粗品很難通過重結晶得到符合要點純度的產品。

發明內容

本發明的目的在于提供一種塞來西布的合成方法，以克服上述現有技術中兩步合成路線法帶來重結晶次數多，生產周期長，溶劑體系復雜，溶劑回收較困難，生產成本高等不足，將該塞來西布產品的生產成本和環境危害降到最低程度。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案是：一種塞來西布的合成方法，所述合成方法包括以下步驟：

第一步，向反應容器中加入作為羥醛縮合催化劑的甲醇鈉和作為反應溶劑的甲苯，再加入原料對甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯，攪拌均勻，進行充分反應后再向反應體系中加入稀鹽酸以終止反應，分出水層后即得到中間體二酮的甲苯溶液；

其中，所述對甲基苯乙酮、三氟乙酸乙酯以及甲醇鈉的摩爾比為1：1～1.3：1.1～1.5，對甲基苯乙酮與甲苯的體積比為1:3～10；

第二步，向所述中間體二酮的甲苯溶液中加入水、相轉移催化劑及4-胺磺基苯肼鹽酸鹽以進行脫水環合反應，制得塞來西布反應液；

其中，所述相轉移催化劑選自四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨以及十二烷基三甲基氯化銨中的任意一種；加入所述水的體積為所述中間體二酮的甲苯溶液體積的0.5～1倍；所述對甲基苯乙酮與所述相轉移催化劑的摩爾比為1：0.005～0.05；所述4-胺磺基苯肼鹽酸鹽與中間體二酮的摩爾比為0.9～1.2：1；

第三步，向所述第二步制得的塞來西布反應液中補加甲苯，在20℃～70℃條件下，靜置后分出水層而保留有機層，其中，補加甲苯的量為所述第一步中甲苯體積的2～4倍；

再將所述有機層冷卻至0℃～30℃，保溫析晶后得析晶產物，再依次進行抽濾，甲苯洗滌，水洗，得到塞來西布粗品；

將所述塞來西布粗品在30℃～70℃下真空干燥3～8小時，然后再用體積濃度為40～60％的乙醇水溶液進行脫色重結晶，即得塞來西布原料藥。

上述技術方案中的有關內容解釋如下：