[發明專利]一種4-溴甲基喹啉-2(H)-酮的制備方法

無效

• 申請號: 201410183036.8
• 申請日: 2014-05-04
• 公開（公告）號: CN103923003A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 陸曉;劉世領;徐敏
• 申請（專利權）人: 蘇州天馬精細化學品股份有限公司
• 主分類號: C07D215/227
• 分類號: C07D215/227
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 馬明渡

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種4-溴甲基喹啉-2(H)-酮的制備方法。

背景技術

4-溴甲基喹啉-2(H)-酮（1）是抗胃腸潰瘍藥瑞巴派特（Rebamipide）的重要中間體。瑞巴派特為促進表皮生長因子(EFG)類藥物，主要通過增加胃粘膜血流量、前列腺素E2合成和胃粘液分泌、清除氧自由基來促進消化道潰瘍的愈合及炎癥的改善，減少潰瘍復發，提高幽門螺旋桿菌的根除率。2003年5月16日國家藥品監督管理局已終止對日本大冢制藥株式會社的瑞巴匹特藥品行政保護，目前國內已大量生產，其中間體4-溴甲基喹啉-2(H)-酮具有較大的市場。

目前有關4-溴甲基喹啉-2(H)-酮（1）的報道，文獻報道的合成方法主要有兩種：①原料乙酰乙酰苯胺（2）以冰醋酸為溶劑和溴素反應得到溴化乙酰乙酰苯胺（3），再用濃硫酸進行閉環反應得到產品（Journal?Medicinal?Chemistry,1988,31(10):1910-18；WO2009029617）：?

這樣的缺點是用冰醋酸作溶劑，溴化反應選擇性低，其它位置溴化的雜質較多，較難純化，后處理麻煩，收率低，冰醋酸不可回收套用，生產成本高，因此工業不宜采用此方法。

②原料乙酰乙酰苯胺（2）以氯仿為溶劑，回流下和溴素反應，再用濃硫酸加熱閉環反應得到產品（WO2007117778，CN102775347）。目前工業生產中主要采用此方法生產4-溴甲基喹啉-2(H)-酮。此方法比前一種方法更適合工業化生產，但溴化反應中間體的質量不穩定，收率低，溴化反應時會有15~20%雙溴化物（4）生成，進一步純化困難，閉環時雙溴化物會進一步反應生成3-溴-4-溴甲基喹啉-2(H)-酮（5）。

上述生成的雜質3-溴-4-溴甲基喹啉-2(H)-酮（5）很難用精制的方法除去，所以產品質量不高。

發明內容

本發明的目的在于提供一種4-溴甲基喹啉-2(H)-酮的制備方法，主要解決現有技術中溴化反應生成雙溴化物過多的問題。本發明產品收率高，產品質量高，生產成本低，可大規模工業化生產。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案是：一種4-溴甲基喹啉-2(H)-酮的制備方法，包括以下步驟：

第一步，將式（2）所示的乙酰乙酰苯胺溶于有機溶劑中，有機溶劑的重量為乙酰乙酰苯胺重量的4~8倍；然后，分兩次滴加液溴，第一次滴加液溴的量占液溴總量的60~70%，升溫，等溴化反應結束后，降溫至20~30℃時再滴加剩余的液溴以進行溴化反應，得反應粗品；蒸出溶劑，加水至所述反應粗品能攪拌均勻，再用堿調節pH至6~7，離心，水洗至pH7，用醇打漿、干燥，醇的重量為所述乙酰乙酰苯胺重量的4~8倍，得式（3）所示的溴化乙酰乙酰苯胺；

其中，所述有機溶劑為二氯乙烷、氯仿或二氯甲烷；所述液溴與乙酰乙酰苯胺的摩爾比為1:1~1.3:1；所述堿為氫氧化鈉、碳酸鉀或碳酸鈉溶液；

第二步，將所述第一步得到的式（3）所示的溴化乙酰乙酰苯胺緩慢加入到濃硫酸中，控制溫度為0~20℃，加完后將體系置于5~20℃反應3小時，反應結束后得反應液，其中，所述濃硫酸與溴化乙酰乙酰苯胺的質量比為20:1~6:1；在0~20℃條件下將所述反應液滴加到水中，水的重量為所述溴化乙酰乙酰苯胺重量的6~10倍，離心，水洗，得固體產物；將固體產物加入水中，水的添加量以固體產物能攪拌為止，然后在0~20℃條件下用堿調pH至6~7，其中，所述堿為氫氧化鈉、碳酸鉀或碳酸鈉溶液，離心，水洗至pH7，得終產物的粗品；用醇將所述終產物的粗品在10~40℃打漿2小時，醇的重量為所述溴化乙酰乙酰苯胺重量的6~10倍，降溫至0~5℃，離心，干燥得到式（1）所示的4-溴甲基喹啉-2(H)-酮；?

反應方程式如下所示：

。

上述技術方案中的有關內容解釋如下：

1.?上述技術方案中較佳的技術方案是，在所述第一步中，滴加液溴的溫度為20~30℃，溴化反應溫度為40~80℃；調節pH時反應體系的溫度為10~20℃；所述醇為甲醇、乙醇或異丙醇，打漿溫度為40~60℃。

2.?上述技術方案中較佳的技術方案是，在所述第一步中，所述液溴與乙酰乙酰苯胺的摩爾比為1.05:1，溴化反應溫度為50~55℃，所述堿為氫氧化鈉，在10~20℃條件下調節pH至6.5~7，所述醇為甲醇，打漿溫度為50~55℃。