[發(fā)明專利]一種頭孢唑林鈉化合物及其無菌粉針

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410182765.1
• 申請日: 2014-04-30
• 公開（公告）號: CN103965215A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李琦;楊磊
• 申請（專利權(quán)）人: 悅康藥業(yè)集團有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/12;A61K31/546;A61K9/14;A61P31/04
• 代理公司: 北京元中知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11223
• 代理人: 另婧

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種頭孢唑林鈉化合物及其無菌粉針。

背景技術(shù)

五水頭孢唑啉鈉，化學(xué)名稱為：(6R,7R)-3-[[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽五水合物；分子式：C₁₄H₁₃N₈NaO₄S₃·5H₂O；分子量：566.57。

頭孢唑林鈉為第一代廣譜頭孢抗菌素，除腸球菌屬、耐甲氧西林葡萄球菌屬外，本品對其它革蘭陽性球菌均有良好的抗菌活性，肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌對本品高度敏感。白喉桿菌、炭疽桿菌、李斯特菌和梭狀芽孢桿菌對本品也甚敏感。本品對部分大腸埃希菌、奇異變形桿菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性，但對金葡菌的抗菌作用較差。傷寒桿菌、志賀菌屬和奈瑟菌對本品敏感，其它腸桿菌科細菌、不動桿菌和銅綠假單胞菌耐藥。產(chǎn)酶淋球菌對本品耐藥，流感嗜血桿菌僅中度敏感。隨著人們?nèi)罕娚钏胶蛧a(chǎn)化生產(chǎn)水平的提高，近年來頭孢唑林鈉的需求量不斷增加。

目前已知頭孢唑林鈉存在4種晶型，分別稱之為α晶型、β晶型、γ晶型和無定形，其中α晶型頭孢唑林鈉以針狀結(jié)晶存在，比旋度為-20℃～-25℃，吸收系數(shù)為272～292。USP4,104，470描述了一水合頭孢唑林鈉的制備方法，USP4，146，971描述了易溶頭孢唑林鈉晶體的制備方法。USP4,898,937描述了將頭孢唑林鈉放置于潮濕的環(huán)境中，以得到α晶型的頭孢唑林鈉。上述方法不適合用于大生產(chǎn)，且得到的產(chǎn)品易脫水轉(zhuǎn)為其它晶型。

CN1513854A描述了螯合頭孢唑林鈉的制備方法。該發(fā)明的實施例1-5、6-8分別描述了從頭孢唑林酸經(jīng)過成鹽反應(yīng)后，調(diào)節(jié)pH值，以異丙醇溶劑或混合溶劑制備螯合頭孢唑林鈉的方法。上述溶劑指的是異丙醇或異丙醇+丙酮、異丙醇+二氯甲烷、異丙醇+乙酸乙酯等。在該發(fā)明上述實施例中，螯合頭孢唑林鈉的制備均包括以下步驟：1)頭孢唑林酸成鹽反應(yīng)；2)pH值調(diào)節(jié)；3)溶媒的加入。該發(fā)明存在以下問題：1)反應(yīng)時間長；2)得到產(chǎn)品粒度小，實踐證明該方法中上述實施例中得到的產(chǎn)品平均粒度為15微米左右；3)該方法中上述實施例中得到的螯合頭孢唑林鈉晶體為單斜晶體，空間群為P21。

CN101696215A提供了一種五水頭孢唑啉鈉化合物的合成方法，包括以四氮唑乙酸和2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑為原料合成四氮唑乙酸2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑酯,以及四氮唑乙酸2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑酯和7-氨基頭孢烷酸反應(yīng)生成頭孢唑啉鈉的步驟。與現(xiàn)有技術(shù)中合成四氮唑乙酸2-巰基-1,3,4-噻二唑酯的方法中使用三氟乙酸酐、三甲基鋁或DCC等昂貴的試劑作為縮合劑相比較，本發(fā)明對該合成方法進行了改進，不僅簡化了操作步驟，而且，令人意外地是，在產(chǎn)品收率和純度上都有很大提高，降低了成本，給工業(yè)化奠定了基礎(chǔ)。

CN103288854A公開了一種五水頭孢唑啉鈉化合物、其制備方法及其藥物組合物，該化合物與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有更好的存儲穩(wěn)定性，極大地提高了患者的用藥安全性。

然而，采用現(xiàn)有技術(shù)的方法制得的五水頭孢唑林鈉易引濕，使得存儲存在一定的問題。然而現(xiàn)有技術(shù)也未提出相應(yīng)的解決方案。

為此，本發(fā)明人從頭孢唑林鈉原料藥入手，進行了大量的試驗，驚喜地得到一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的頭孢唑林鈉的晶型的新晶型化合物，該新晶型化合物具有較低的引濕性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢唑林鈉化合物，該化合物具有較低的引濕性。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種頭孢唑林鈉化合物，其中，所述的頭孢唑林鈉化合物的結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，該化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜如圖1所示，

現(xiàn)有技術(shù)中，頭孢唑林鈉具有引濕性，即在一定溫度及濕度條件下該物質(zhì)能夠吸收一定的水分。而物質(zhì)吸收水分后會引起結(jié)塊、流動性下降、潮解等理化性質(zhì)的變化，從而影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性、有效性、安全性、藥效等內(nèi)在品質(zhì)。