[發明專利]一種2-苯基丙酸酯衍生物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201410181199.2
• 申請日: 2014-04-30
• 公開（公告）號: CN105017211A
• 公開（公告）日: 2015-11-04
• 發明（設計）人: 羅煉;楊華;占肖
• 申請（專利權）人: 重慶華邦制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 北京海虹嘉誠知識產權代理有限公司 11129
• 代理人: 張濤

技術領域

本發明涉及一種合成抗組胺藥物的方法，以及合成方法中的新中間體及其制備方法。

背景技術

在抗組胺藥物A的制備中，傳統上是采用經二甲基化的苯衍生物(式C)與苯并咪唑衍生物(式B)作為原料，進行偶聯后，再進行水解。

如CN1176964就是采用這種方法：

然而，該方法的原料苯衍生物式C需要事先經過二甲基化，不易獲得，且副反應較多。因此，有必要研究一種新的制備方法。

發明內容

本發明的最終目的是克服現有制備抗組胺藥物A方法的缺陷，采用與傳統方法完全不同的路線。本發明的直接目的是合成一種新的制備抗組胺藥物A的中間體——2-苯基丙酸酯衍生物，再用該中間體為原料制備抗組胺藥物A。

本發明設計合成了新化合物式I，可作為中間體制備抗組胺藥物A。即：采用未甲基化的原料進行偶聯反應，之后再進行一次甲基化反應。這樣就解決了現有技術中原料不易獲得的問題。

發明人由此得到的新的中間體化合物式I。

式I中，R的基團不限，只要是能在合成抗組胺藥物A時水解步驟中脫去的基團即可。

優選地，R選自C1-C6直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的C3-C6環烷基、烷氧基芐基、苯取代的烷基。

式I化合物與抗組胺藥物A的主要區別是：式I的結構中羰基的α位只有一個甲基，而藥物A結構中羰基的α位有兩個甲基；式I是一種酯，而藥物A是一種酸。從而，將式I化合物進行甲基化及酯水解后即可得到抗組胺藥物A。

藥物A是現有技術，但從藥物A難以得到本發明式I化合物，因為將藥物A去甲基化是難以實現的。本發明中是通過取代反應來得到式I化合物的。

式I化合物的制備方法是：將式II與式III在二氧化錳和聯吡啶溴化鎳的催化下，反應生成式I。

式中，R如前所定義；X1和X2相同或不相同，為離去基團，如鹵素。

該反應從原理上講是等摩爾反應。但實際反應中，原料的用量不是關鍵，式II或式III均可以過量，并不影響反應的進行。例如式III的用量可以是式II的0.5-6摩爾倍。

反應中催化劑的存在較為關鍵，但其用量不起決定性作用，只要能滿足使反應進行即可。例如催化劑聯吡啶溴化鎳的用量可以是式II用量的0.01-2摩爾倍；二氧化錳的用量可以是式II化合物用量的0.05-10摩爾倍。

反應可以在非質子極性有機溶劑中進行。如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、苯、甲苯、四氫呋喃、醚類等。其中醚類溶劑優選乙醚、甲基叔丁基醚或乙二醇二甲醚。

反應溫度不是關鍵。該反應在常溫下即可發生。溫度的變化會對反應時間有所影響。

制備式I的原料均易得到：

式III和二氧化錳均可以方便地通過商業途徑購買，

式II可以通過現有技術方法得到(如參照Orjales,Aurelio；Bordell,Maravillas；Rubio,Victor?Journal?of?Heterocyclic?Chemistry,1995,vol.32,#3p.707-718的方法)。

聯吡啶溴化鎳(化學式為NiBr₂(bpy)₂，其中bpy＝2,2’-聯吡啶)也可以通過現有技術方法得到(如參照Inorg.Chem.2011,50,4553–4558)。

本發明式I化合物的用途之一是作為中間體，用于制備一種抗組胺藥物式A：將式I化合物進行甲基化以及酯水解后可得到該抗組胺藥物A。

在藥物A的制備過程中，通過引入新的中間體式I，使甲基化反應得以延后進行，解決了原料不易獲得的問題，并使藥物A的制備更加簡便。

藥物Ａ的制備，是以式I化合物為原料，先進行甲基化反應后，再進行水解反應得到。

(1)甲基化反應：以式I化合物為原料，在堿性條件下與碘甲烷進行反應生成甲基化產物；

所述堿選自氫化鈉、氫氧化鈉、叔丁醇鉀或氫氧化鉀；

甲基化反應中堿的用量是式Ｉ化合物用量的1.2～3.0摩爾倍，碘甲烷的用量是式I化合物用量的0.8～1.1摩爾倍；

甲基化反應的溫度控制在0～30℃之間

(2)水解反應：式Ｉ化合物的甲基化產物加入溶劑后，在酸性或堿性條件下進行回流反應至終點；

所述溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇中的一種或兩種與水組成的混合溶劑；