[發(fā)明專(zhuān)利]一種美沙拉秦緩釋顆粒劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410179241.7
• 申請(qǐng)日: 2014-04-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103989638A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-08-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 范新華;賀赟;周岳宇;張明潔;楊京華
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 常州市第四制藥廠(chǎng)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/16
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/16;A61K31/606;A61P1/00;A61P1/04
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

[技術(shù)領(lǐng)域]

本申請(qǐng)涉及一種藥物新制劑，具體地說(shuō)，涉及一種美沙拉秦緩釋顆粒劑，本申請(qǐng)還提供該緩釋顆粒劑的制備方法。屬于藥物制劑領(lǐng)域。?

[背景技術(shù)]

炎癥性腸病(Inflammaory?bowel?disease,IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative?colitis，UC)和克羅恩氏病(Crohn’s?disease，CD)，潰瘍性結(jié)腸炎是最常見(jiàn)的直腸、結(jié)腸炎性疾病，腸道局部表現(xiàn)為連續(xù)性、彌漫性黏膜和黏膜下炎性改變，可形成肉眼可見(jiàn)的糜爛和潰瘍，臨床表現(xiàn)為黏液膿血便。其病因和確切的發(fā)病機(jī)理目前仍不清楚。一般認(rèn)為是在遺傳物質(zhì)基礎(chǔ)上，由于抗原刺激和體內(nèi)免疫系統(tǒng)的激活，各種環(huán)境因素相互作用而引起的一種以腸道炎癥為主要表現(xiàn)的慢性疾患。據(jù)國(guó)外權(quán)威機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，全球潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病率一般為5～8例/10萬(wàn)人，流行區(qū)域較高的是北美和歐洲地區(qū)。歐美國(guó)家UC的發(fā)病率為10～20例/10萬(wàn)人，患率超過(guò)200例/l0萬(wàn)人，與之相比，亞洲國(guó)家的發(fā)病為1～2例/10萬(wàn)人，患病率為4～44例/10萬(wàn)人。其發(fā)生率可高達(dá)100例/10萬(wàn)人。近年來(lái)，隨著工業(yè)化水平的提高，我國(guó)潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病率已有上升趨勢(shì)，而久治不愈、反復(fù)發(fā)作或難治的病例已成為臨床中的難題。?

目前，臨床上治療UC的藥物主要有氨基水楊酸類(lèi)、激素、免疫抑制劑、抗生素、肝素等。隨著藥物研究的進(jìn)步，氨基水楊酸制劑已由柳氮磺吡啶發(fā)展為巴柳氮、奧沙拉嗪、美沙拉秦(5-氨基水楊酸，5-aminosalicylic?acid，5-ASA)四個(gè)品種，氮磺吡啶、巴柳氮和奧沙拉秦均為美沙拉秦的前體藥物，在體內(nèi)酶的作用下釋放出美沙拉秦，而發(fā)揮治療作用。臨床治療學(xué)認(rèn)為潰瘍性結(jié)腸炎是無(wú)法根治的，需反復(fù)治療或維持治療，從而使氨基水楊酸制劑成為不可缺少的品種。國(guó)外臨床研究表明，選用氨基水楊酸類(lèi)藥物進(jìn)行維持治療可使復(fù)發(fā)率減少至25％。?

自20世紀(jì)40年代初用柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine，SASP、SAZ)治療UC有效以來(lái)，已成為治療輕中度病例的主藥，也是維持緩解最為有效的一類(lèi)藥物。其作用機(jī)制為抑制結(jié)腸粘膜釋放白三烯，清除活性氧等損傷因子，抑制激活的白細(xì)胞產(chǎn)生這些物質(zhì)。SASP系5-氨基水楊酸與磺胺吡啶(sulphapyridine，SP)以偶氮鍵相連的化合物，口服后有15％直達(dá)結(jié)腸，在腸內(nèi)細(xì)菌偶氮還原酶的作用下，裂解為5-氨基水楊酸(5-ASA)和磺胺嘧啶(SP)。5-氨基水楊酸是起治療作用的活性成分，不良反應(yīng)多數(shù)是由磺胺吡啶引起，如磺胺過(guò)敏、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害、胰腺炎和精子動(dòng)力異?常等不良反應(yīng)，患者不能耐受SASP，限制了其在臨床的應(yīng)用。?

為了發(fā)揮柳氮磺胺吡啶的治療作用又消除由于磺胺吡啶的存在帶來(lái)的不良反應(yīng)，人們考慮只選擇其活性成分5-氨基水楊酸即美沙拉秦作為其替代品，它能夠抑制腸巨噬細(xì)胞的移動(dòng)及外周血和腸淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白，還可通過(guò)清除氧自由基而抑制脂肪酸過(guò)氧化達(dá)到治療效果。臨床研究實(shí)驗(yàn)表明：病例組應(yīng)用美沙拉秦口服制劑總有效率為89.28％，顯效率為57.14％，與對(duì)照組比較均有顯著性差異(P<0.05)，柳氮磺胺吡啶雖然為治療UC的有效藥物，但約20％的患者因磺胺類(lèi)過(guò)敏或不能耐受而停用；其最大劑量為4-6g/d，而美沙拉秦最大劑量為4g/d，相當(dāng)于柳氮磺胺吡啶10g。?

美沙拉秦化學(xué)名稱(chēng)為5-氨基水楊酸，作用于炎癥黏膜，抑制引起炎癥的前列腺素合成和炎癥介質(zhì)白三烯的形成，對(duì)腸壁炎癥有顯著的消炎作用，而不是進(jìn)入血液循環(huán)后發(fā)揮作用，是世界公認(rèn)的治療潰瘍性結(jié)腸炎的急性發(fā)作的首選藥物，療效優(yōu)于柳氮磺吡啶。美沙拉秦直接口服可被胃和小腸迅速吸收，不能到達(dá)結(jié)腸部位。因此應(yīng)該減少在上胃腸道的吸收，使其定位到末端回腸或結(jié)腸釋放藥物，才能保持病變腸段有效的藥物濃度。?