[發(fā)明專利]一種6-O-羧甲基殼聚糖硫酸酯化產(chǎn)物的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410178866.1
• 申請日: 2014-04-29
• 公開（公告）號: CN104231112A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳奕光;江長兵
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳大學(xué)
• 主分類號: C08B37/08
• 分類號: C08B37/08
• 代理公司: 深圳新創(chuàng)友知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44223
• 代理人: 劉莉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)用高分子領(lǐng)域，特別是涉及一種6-O-羧甲基殼聚糖硫酸酯化產(chǎn)物的合成方法。

背景技術(shù)

價格昂貴而供不應(yīng)求的肝素成為抗凝血藥物以來，研究者一直在尋找合成具有高抗凝血活性、低副作用的肝素替代藥物的方法，目前已有許多化學(xué)合成肝素替代藥物的相關(guān)報道。肝素的分子鏈結(jié)構(gòu)示意圖如下圖所示。

國內(nèi)外的研究大多以殼聚糖磺化衍生物為目標(biāo)藥物，殼聚糖是由甲殼素經(jīng)脫乙酰反應(yīng)得到的功能型生物高分子，化學(xué)活性相對較高。G.Vikhoreva(G.Vikhoreva，G.Bannikova，et?al.Preparation?and?anticoagulant?activity?of?a?low-molecular-weight?sulfated?chitosan[J].Carbohydrate?Polymers，2005，62：327-332.)在殼聚糖中加入發(fā)煙硫酸與N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合液，在低溫攪拌混合反應(yīng)得到殼聚糖硫酸酯，產(chǎn)物在羥基和氨基上同時進(jìn)行取代。Preeyanat?V.(Preeyanat?V，Warayuth?S，Dumrat?S，et?a1.Anficoagulant?activity?of?a?sulfated?chitosan[J].Carbohydrate?Research，2002，337：1239-1242)和Huang等(Ronghua?Huang，Yumin?Du，Liamhuang?Zheng，et?al.A?new?approach?to?chemically?modified?chitosan?sulfates?and?study?of?their?influenoes?on?the?inhibition?of?Escherichiacoli?and?Staphyloooccus?aureus?growth[J].Reactive&Functional?Polymers，2004，59：41-51.)以磺化試劑(氯磺酸/DMF)控溫在5℃下與殼聚糖反應(yīng)，同樣得到C₂-N、C₃-O、C₆-O取代的殼聚糖硫酸酯產(chǎn)物。這些反應(yīng)的示意式如下圖所示：

在甲殼素/殼聚糖分子鏈上引入-SO₃H基團(tuán)是制備類肝素多糖的常用方法，然而肝素含有C₂-N位乙酰基和C₆-O位羧基等基團(tuán)，單獨(dú)在殼聚糖分子鏈上引入-SO₃H基團(tuán)不能最大程度仿肝素，因此一些學(xué)者考慮在甲殼素或殼聚糖C₆-O位同時引入羧基，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)更接近肝素。Yuedong?Yang(Yuedong?Yang，Yongguo?Zhou，Wenlong?Hou，et?al.Preparation?and?Anticoagulant?Activity?of?Sulfated6-Carboxychitosan[J].Bioinformatics?and?Biomedical?Engineering，2008，2：982-985.)研究在冰醋酸中，通過NO₂實(shí)現(xiàn)殼聚糖C₆-O位氧化，制備的羧基殼聚糖繼續(xù)在氯磺酸/甲酰胺溶液中反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)C₂-N位硫酸酯化。但由于中間產(chǎn)物制備條件苛刻、難以控制等缺點(diǎn)，產(chǎn)量并不可控，而且實(shí)施殼聚糖C₆-O位氧化作用，產(chǎn)物羧基分布不規(guī)整，無法像氯乙酸取代反應(yīng)制備羧甲基甲殼素那樣實(shí)現(xiàn)可控制備，也易發(fā)生分子鏈的氧化降解等副反應(yīng)，該反應(yīng)示意式如下圖所示：

中國專利申請200910273257.3提出將經(jīng)磷酸處理的甲殼素分散于水中，冰浴條件下加入2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基和NaBr固體，攪拌至完全溶解后加入3wt％-10wt％NaClO溶液進(jìn)行C₆-O位選擇性氧化反應(yīng)，再經(jīng)脫乙酰反應(yīng)、磺化/硫酸醋化反應(yīng)后制得類肝素多糖，其硫酸酯化取代度為0.3-1.35。而C₆-O位氧化作用，也同樣會產(chǎn)生氧化降解以及基團(tuán)分布不規(guī)整等現(xiàn)象，無法如氯乙酸取代反應(yīng)溫和進(jìn)行，其使用的三氧化硫/N、N-二甲基甲酰胺磺化劑在水溶液中活性較強(qiáng)，難以控制取代程度。