[發(fā)明專利]一種新型靶向性抗腫瘤藥物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410178461.8
• 申請日: 2014-04-29
• 公開（公告）號: CN103992236A
• 公開（公告）日: 2014-08-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 于非
• 申請（專利權(quán)）人: 于非
• 主分類號: C07C217/48
• 分類號: C07C217/48;C07C213/00;C07C215/54;C07C211/27;C07C209/68;C07C211/35;C07D217/04;C07D217/22;C07C211/54;C07C255/58;C07C253/30;C07D295/088;C0
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背景技術(shù)

惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類的生命健康，每年全世界約有700萬人死于癌癥，約占總死亡人數(shù)的四分之一。目前我國現(xiàn)有癌癥患者死亡率逾30％，已成為我國居民死亡的第二大因素。藥物治療已成為對惡性腫瘤有效而又普遍使用的一種治療方法。盡管自1942年耶魯大學(xué)的Gilman等首次證明鹽酸氮芥對小鼠Gardner淋巴瘤有治療作用以來，腫瘤的藥物治療取得了長足的進(jìn)展，并成為當(dāng)前臨床治療不可或缺的主要措施。但高毒副作用、耐藥等問題仍然是臨床腫瘤藥物治療遇到的主要障礙。傳統(tǒng)化療能夠引起健康細(xì)胞的破壞，主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等與多有細(xì)胞生死相關(guān)的共有組分，致使其選擇性低，毒性大。現(xiàn)在，發(fā)現(xiàn)一種新的殺死癌細(xì)胞的方法，該方法能夠殺死癌細(xì)胞而對機(jī)體健康細(xì)胞沒有影響，不像傳統(tǒng)的治療手段有很強(qiáng)的副作用。更重要的是，新發(fā)現(xiàn)有望在不影響正常細(xì)胞的同時能夠治療多種類型的癌癥。研究人員表示，癌細(xì)胞生長分化過程比正常細(xì)胞快，這就意味著癌細(xì)胞需要更多的養(yǎng)分和氧氣。eEF-2K(Eukaryotic?elongation?factor-2kinase，真核延伸因子-2激酶)使得癌細(xì)胞在營養(yǎng)短缺的情況下依然生存，而正常健康細(xì)胞不需要eEF-2K來生存。此外，eEF-2K還可以通過磷酸化eEF-2上的蘇氨酸56位點來降低其與核糖體的親和力，從而阻止新生肽鏈的延伸，進(jìn)而終止蛋白質(zhì)的合成。因此，阻斷eEF-2K的功能可以有效的殺死癌細(xì)胞而不影響正常細(xì)胞的生物過程。這項研究發(fā)現(xiàn)了一個在正常細(xì)胞并不重要而在癌細(xì)胞生存必不可少的蛋白質(zhì)eEF-2K，阻斷它有望能夠治療癌癥，靶向eEF-2K的抑制劑是很有潛力的抗腫瘤藥物。

臨床上應(yīng)用的抗腫瘤藥物種類繁多，其中化療藥物主要有烷化劑鉬絡(luò)合物抗腫瘤藥物、蒽環(huán)類抗腫瘤藥物、破壞DNA的抗生素等。此外，天然抗腫瘤藥物的研究也占有相當(dāng)大的比例，如目前臨床上常用一些藥物有喜樹堿、長春新堿、紫杉醇等。

然而，現(xiàn)有的抗腫瘤藥物存在著選擇性較差、毒副作用、耐藥性等問題。尋找高效低毒的抗腫瘤藥物仍是科學(xué)家面臨的重要課題。本發(fā)明針對殺死癌細(xì)胞而對機(jī)體健康細(xì)胞沒有影響的小分子eEF-2K抑制劑，具有重要的開發(fā)應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了具有抗腫瘤活性的eEF-2K小分子抑制劑藥物結(jié)構(gòu)，具有重要的開發(fā)應(yīng)用前景。eEF-2K小分子抑制劑有效的抑制某些癌細(xì)胞的生長，該類化合物對乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、胃癌、肝癌細(xì)胞有明顯的抑制作用。

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一系列殺死癌細(xì)胞而對機(jī)體健康細(xì)胞沒有影響的小分子eEF-2K抑制劑，該類化合物對多種腫瘤有明顯的抑制作用。

其結(jié)構(gòu)式如下：

及其藥學(xué)上可接受的鹽或

及其藥學(xué)上可接受的鹽

及其藥學(xué)上可接受的鹽

R₁是氫、羥基、氰基、硝基、鹵素、氨基、醛基、羧基、C1-10烷基、鹵代C-10烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-10烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-10芳基、

R₂是-H、-CmH(2m+1)、C3-7環(huán)烷基、C6-10芳基甲基，其中m是1-10的整數(shù)，優(yōu)選1-5的整數(shù)，更優(yōu)選1-3的整數(shù)；

優(yōu)選R₂是

R₃是C1-10烷基，任選被一個或者多個鹵素、硝基、羥基、氰基、氨基、羧基、醛基或C3-C7雜環(huán)取代的C6-10芳基；

X是碳，氮；

n是1-10的整數(shù)，優(yōu)選1-5的整數(shù)，更優(yōu)選1-3的整數(shù)；

這里術(shù)語“C1-10烷基”是指含有1-10個碳原子的直或支鏈烴，其可以被一個或者多個硝基、氰基、氨基、羧基、醛基或者C3-C7雜環(huán)取代，烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、n-丙基，i-丙基，n-丁基，i-丁基，t-丁基。

術(shù)語“鹵代C1-10烷基”是指任意上述C1-C10烷基被一個或多個鹵素原子取代的基團(tuán)。

術(shù)語“C₃-C₇環(huán)烷基”意指為3-7元全碳單環(huán)，其可以包含一個或多個雙鍵，但不具有完全共軛的π-電子系統(tǒng)。環(huán)烷基的實例是環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烷、環(huán)己烯、環(huán)己二烯、環(huán)庚烷、環(huán)庚烯、環(huán)庚二烯，但不限于此。