[發明專利]神經修復材料及其制備方法

有效

• 申請號: 201410177248.5
• 申請日: 2014-04-29
• 公開（公告）號: CN103933619B
• 公開（公告）日: 2017-02-15
• 發明（設計）人: 敖強;劉偉強;王臻
• 申請（專利權）人: 深圳清華大學研究院
• 主分類號: A61L31/04
• 分類號: A61L31/04;A61L31/16;A61K38/19;A61K47/42;A61K47/36;A61K47/04;A61P25/00
• 代理公司: 北京德琦知識產權代理有限公司11018
• 代理人: 孔麗君,王珍仙

技術領域

本申請涉及一種神經修復材料，特別涉及一種利用多種能夠促進神經生長的細胞因子的協同作用和緩釋系統的高效神經修復材料。

背景技術

我國每年因各種創傷或外科手術(如腫瘤切除)而導致的周圍神經損傷的病人超過100萬人。這些病人如得不到及時有效的修復治療，將造成相關部位神經功能的永久性喪失。神經損傷時神經間隙處增生的瘢痕組織是外周神經自我修復的主要障礙。間隙較大的外周神經損傷，需要用自體神經移植進行修復；但自體神經移植存在諸多缺點，如供區神經障礙、供區神經瘤形成、供區神經有限、供區神經與受區神經難以匹配，等等。因此，尋找和研制促進周圍神經損傷后再生的橋梁系統是全世界醫學界普遍關注并投入巨資廣泛研究的重大難題。

目前有關神經再生的理論主要歸納為以下三點：①神經營養理論，也就是神經遠段雪旺細胞分泌營養因子誘導軸突再生，這個理論雖然已經被許多實驗所證實，然而似乎難以解釋有些實驗現象。例如在神經缺損間隙有微小增加的情況下神經軸突通過率大幅度下降，因為距離微小的增加不會引起營養因子濃度的急劇下降，因而不足以解釋神經軸突通過率的驟降。而且，導管促進神經再生的能力卻由于加入有方向性基質材料而增加(參見②)，這也是神經營養理論不能解釋的。②接觸引導理論認為，軸突的延伸需要接觸合適的基質，有方向性的導管內基質構型可以促進成纖維細胞和雪旺細胞增殖、遷移，進而引導軸突延伸。③基膜管理論認為，周圍神經節段缺損后成纖維細胞首先增殖遷移到神經缺損間隙，形成纖維纜連接兩神經斷端；雪旺細胞隨后沿著纖維纜形成柱狀基膜管，大約直徑10-20微米。軸突延伸長入基膜管后形成髓鞘。因此，利于雪旺細胞軸向遷移的導管構型有助于引導有髓神經纖維生長。

目前雖然對各種神經生長或營養因子有諸多研究，但是這種神經生長或營養因子的實際應用卻始終存在一個“瓶頸”問題：小分子在體內快速降解，使得很多神經生長或營養因子還沒來得及發揮作用就已經降解或失活，從而大大降低了其有效性。此外，神經修復機制復雜，神經損傷后的微環境對神經修復的影響多樣，因此雖有多種學說，目前尚無能夠完整解釋整個修復過程的理論，除自體移植之外，也沒有很好的神經再生修復手段，而自體移植顯然存在著供體嚴重不足的缺陷，其應用存在種種限制。由于以上種種原因，對于神經修復的手段和神經修復材料，仍然存在迫切的需求。

發明內容

本發明的目的是提供一種能夠有效利用能夠促進神經生長的細胞因子的神經修復材料，并且通過利用細胞因子間的協同作用，使其促進神經生長的效果最大化，從而達到修復神經損傷的目的。

本發明提供了一種神經修復材料，包括：能夠促進神經生長的細胞因子的組合，以及所述細胞因子的控釋載體，其中所述載體主要由纖維蛋白原、纖粘連蛋白、肝素、纖維蛋白穩定因子、凝血酶和氯化鈣形成，所述能夠促進神經生長的細胞因子的組合優選選自神經生長因子、腦源性神經營養因子、堿性成纖維細胞生長因子和血管內皮細胞生長因子中的至少兩種，所述能夠促進神經生長的細胞因子的組合包埋于所述載體中。本發明的神經修復材料利用控釋載體的“智能釋放”，根據神經修復的進程調節釋放細胞因子的速度，從而循序漸進地發揮細胞因子的功能；同時利用細胞因子的協同作用，進一步促進神經的修復。

神經生長因子、腦源性神經營養因子、堿性成纖維細胞生長因子和血管內皮生長因子分別作用于不同神經修復相關細胞，例如神經生長因子(NGF)主要促進感覺神經元存活和軸突生長，腦源性神經營養因子(BDNF)主要支持運動神經元存活和軸突生長，堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)增強軸突再生和血管生成，血管內皮生長因子促進血管內皮的生長和新血管的生成。本發明利用了各細胞因子分別對各種神經細胞的生長促進或營養作用，從而產生了優于單種細胞修復之和的協同作用效果。

本發明所用載體系統曾用于骨生長因子的控釋，參見發明人早期專利CN200810065863.1。眾所周知，骨組織與神經組織有著截然不同的組織結構、微環境和修復機制。然而原本用于模擬骨組織修復早期的臨時基質的載體系統，在本發明的神經修復中也得到了意料不到的技術效果，發明人分析其原理為：緩釋各種神經因子，從而延長了神經因子發揮功能的時間，并促進了神經修復的進行。

在一個優選的實施方式中，其中所述能夠促進神經生長的細胞因子的組合包括神經生長因子和堿性成纖維細胞生長因子。

在一個優選實施方式中，所述載體中纖粘連蛋白與肝素的摩爾比在1:1至10:1范圍內。在此范圍內，能夠達到更優的保護細胞因子的作用。