[發明專利]一種卡格列凈的制備工藝

有效

• 申請號: 201410177140.6
• 申請日: 2014-04-29
• 公開（公告）號: CN105017237A
• 公開（公告）日: 2015-11-04
• 發明（設計）人: 袁金橋;徐平聲;王玲;曾祎含;楊昌華;劉虎;劉芳潔;成婷;鐘慕堯;盧麗;田娟妮
• 申請（專利權）人: 嘉實（湖南）醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D409/10
• 分類號: C07D409/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，特別涉及一種卡格列凈的制備工藝。?

背景技術

卡格列凈化學名為“(1S)-1,5-脫氫-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇半水合物”。?

鑒于糖尿病是嚴重威脅人類健康的世界性公共衛生問題，對于降糖藥物的研發早已成為國際藥學界的焦點之一。傳統的降糖藥作用機制主要集中于增加胰島素釋放，增加胰島素敏感性，抑制腸道吸收葡萄糖，減少胰高血糖素分泌，增加組織和肌肉對葡萄糖的利用，減少肝糖異生及肝糖輸出等。SGLT是一類在小腸黏膜(SGLT1)和腎近曲小管(SGLT2和SGLT1)中發現的葡萄糖轉運基因家族。SGLT2是一種低親和力的轉運系統，其在腎臟中特異性的表達并且在近曲小管的腎臟血糖重吸收中發揮非常重要的作用。SGLT2轉運重吸收葡萄糖的90％，SGLT1只占10％。因此抑制SGLT2的活性，加強葡萄糖在腎臟的排泄，是研發抗糖尿病藥物的新靶點和新思路。選擇性地抑制SGLT2，即通過增加尿糖的排出來治療II型糖尿病患者，是一種創造性的治療策略。?

SGLT2作為新的抗糖尿病藥物靶點，有以下幾個優點：(1)降糖機理與胰島素無關，可用于幾乎所有的包括胰島素抵抗的糖尿病病人；(2)發生低血糖風險低；(3)通過從尿中排除葡萄糖達到能量的負平衡；不增加糖尿病病人體重(糖尿病病人常伴有肥胖，且多種抗糖尿病藥物可增加病人體重)，甚至可降低肥胖病人的體重，因此SGLT2抑制劑有可能成為減肥藥；(4)SGLT2特異性分布在腎臟，抑制SGLT2對其它組織、器官無顯著影響。?

卡格列凈(通用名：Canagliflozin,商品名:Invokana)是強生旗下楊森制藥公司生產的降糖藥物，于2013年3月29日獲美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于用于2型糖尿病成人患者的治療，以改善血糖控制。Invokana(卡格列凈)是一種新類型的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑藥物，也是在美國獲批的首個SGLT2類型糖尿病藥物。該藥于2013年11月15日也獲得了歐盟委員會的批準。?

相對傳統的糖尿病治療藥物，卡格列凈的療效作用優勢明顯，尤其難得可貴?的是，其副作用很小。已有臨床資料表明，在降低血糖方面，卡格列凈優于默沙東的西格列汀(Januvia)及傳統治療藥物格列美脲(glimepiride)和二甲雙胍。同時，卡格列凈減肥作用更顯著；而與格列美脲相比，卡格列凈引發的低血糖事件遠少的多。?

WO2009035969(公開了一種合成路線,該路線的步驟為：以2-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩為起始物料，在存在烷基鋰的情況下，生成含有糖苷鍵α和β兩種構型的卡格列凈，卡格列凈為β構型。制備過程中以生產β構型的卡格列凈為主，但是不可避免生成有α構型的雜質。公開的專利中將卡格列凈進行羥基的乙酰基保護，然后脫保護，再經重結晶獲得β構型的卡格列凈。但是該方法增加了兩步反應，降低了收率，且并未能有效降低卡格列凈中α構型雜質的含量。?

發明內容

本發明目的在于提供一種制備卡格列凈的方法，該工藝起始原料易得，收率較高，純化效果好，本方法包括如下工藝步驟：?

a、在惰性氣體保護下，以THF為溶劑，2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩于低溫下與有機鋰試劑和葡萄糖酸內酯反應，以生成化合物1，直接用于下步反應；?

b、步驟a中混合物經甲磺酸催化，與甲醇反應，萃取得化合物2粗產品；?

c、化合物2粗產品與三烷基硅烷和三氟化硼乙醚反應，以產生化合物3。?

工藝路線如下：?

具體工藝步驟操作如下：?

步驟a是在惰性氣體保護下，以THF為溶劑，2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩于低溫下與有機鋰試劑和葡萄糖酸內酯反應，以生成化合物1。步驟中所采用的有機鋰試劑可以是甲基鋰、苯基鋰或丁基鋰，其中最常用的是正丁基鋰，反應溫度是在-78℃下進行，所得混合物直接用于下步反應。?

步驟b是步驟a中混合物經甲磺酸催化，與甲醇反應后，所得濃縮物與三烷基硅烷和三氟化硼乙醚反應，以產生化合物2。該步驟中初始反應溫度仍維持在-78℃下滴加甲磺酸的甲醇溶液，滴加完畢后升至室溫反應過夜，再萃取洗滌干燥后濃縮，得化合物2的粗產品。?