[發明專利]一種卡格列凈的制備工藝

有效

• 申請號: 201410177140.6
• 申請日: 2014-04-29
• 公開（公告）號: CN105017237A
• 公開（公告）日: 2015-11-04
• 發明（設計）人: 袁金橋;徐平聲;王玲;曾祎含;楊昌華;劉虎;劉芳潔;成婷;鐘慕堯;盧麗;田娟妮
• 申請（專利權）人: 嘉實（湖南）醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D409/10
• 分類號: C07D409/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備卡格列凈的方法，其特征在于該方法包括以下步驟：

a、在惰性氣體保護下，以THF為溶劑，2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩于低溫下與有機鋰試劑和葡萄糖酸內酯反應，以生成化合物1，直接用于下步反應；

b、步驟a中混合物經甲磺酸催化，與甲醇反應，萃取得化合物2粗產品；

c、化合物2粗產品與三烷基硅烷和三氟化硼乙醚反應，以產生化合物3。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于其中步驟a中所用惰性氣體可以是氬氣或氮氣。

3.如權利要求1所述的方法，其特征在于其中步驟a中采用的有機鋰試劑為甲基鋰、苯基鋰或丁基鋰，其中最常用的是正丁基鋰。

4.如權利要求1～4所述的方法，其特征在于其中步驟a和步驟b中采用的溶劑一致，為THF、己烷、戊烷、等，常用THF。

5.如權利要求1所述的方法，其特征在于其中步驟b的初始反應溫度維持在-78℃下滴加甲磺酸的甲醇溶液，滴加完畢后再升至室溫反應。

6.如權利要求1所述的方法，其特征在于其中步驟c的反應溫度為-20～-50℃。

7.如權利要求1所述的方法，其特征在于其中步驟c的反應溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯等，常用二氯甲烷。

8.如權利要求1所述的方法，其特征在于其中步驟c中目標產物的純化方式采用重結晶。重結晶的過程是將目標粗產物與L-脯氨酸溶解在溶劑中，析晶、過濾得到卡格列凈氨基酸復合物，其中溶劑可選自乙醇、水、乙腈、丙酮、乙醚、乙酸乙酯、或者是水與乙醇、甲醇的混合溶劑；向水溶液中加入卡格列凈氨基酸復合物，用鹽酸溶液調節pH至1～2，用有機溶劑萃取，濃縮，析出得到卡格列凈成品，其中有機溶劑可以為乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷。