[發明專利]普拉格雷的合成方法

有效

• 申請號: 201410176893.5
• 申請日: 2014-04-29
• 公開（公告）號: CN103923101B
• 公開（公告）日: 2017-05-03
• 發明（設計）人: 張慶華;徐廣宇;陳波
• 申請（專利權）人: 湖南方盛制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 北京太兆天元知識產權代理有限責任公司11108
• 代理人: 張洪年

技術領域

本發明涉及藥用化合物的合成方法，特別涉及普拉格雷的合成方法。

背景技術

普拉格雷(化合物1，prasugrel)，化學名稱為2-乙酰氧-5-(α-環丙基羰基-2’-氟苯基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶。普拉格雷是第三代噻吩并吡啶類衍生物，于2009年2月在歐洲首次上市，是新一代口服抗血小板聚集抑制劑。

現有的工業化工藝以環丙基羰基-2-氟苯(化合物6)為起始原料,與溴素或NBS反應得到α-環丙基羰基-2-氟芐基溴(化合物7),然后碳酸鉀作為縛酸劑與2-氧-2,4,5,6,7,7α-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶(化合物5)反應,生成5-(α-環丙基羰基-2-氟苯基)-2-氧-2,4,5,6,7,7α-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶(化合物8),再經乙酰化得到普拉格雷(化合物1)。而中間體5的合成需以4,5,6,7四氫噻吩并[3,2-c]吡啶(化合物2)為起始原料，經三苯甲基保護、氧化、脫保護制得，合成路線如路線1所示。

上述方法的缺陷在于關鍵的縮合反應反應速度慢24h，而且得到的縮合產物純度低，收率只有30％左右。而且中間體2-氧-2,4,5,6,7,7α-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶(5)的合成經歷了上保護和脫保護兩步，大大的增加了合成成本。

鑒于普拉格雷優良的藥用效果，因此需要開發一種更為經濟的制備普拉格雷中間體的方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種制備普拉格雷的新方法，概括而言，其采用以下合成路線：

與現有工藝相比省卻了上保護和脫保護兩個步驟，減少了反應步驟，而且縮合反應步驟收率高，副產物較少。

具體實施方式

本發明以式7化合物2-溴-1-環丙基-2-(2-氟苯基)乙酮和式2化合物4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽為起始物，在堿的作用下縮合得到中間體式9化合物1-環丙基-2-(6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氟苯基)乙酮，然后經氧化、乙酰化制得普拉格雷。

在步驟一中，反應時所用的溶劑包括二氯甲烷，氯仿。乙腈，乙酸乙酯，DMF，乙腈，優選乙腈和DMF，更優選的是乙腈。反應溫度根據所用的溶劑，本領域的技術人員可以選定最佳的溫度范圍。可以使用的堿包括無機堿和有機堿，如碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，三乙胺，吡啶。二異丙基乙胺等，優選無機堿碳酸氫鉀和碳酸鉀。堿的用量應該大量過量，例如為反應物3-5倍摩爾的量。該堿一方面作為縛酸劑，消耗掉式2化合物中的鹽酸，另一方面還與氮上氫作用，使得吡啶環中的氮原子親核性更強，從而促進縮合反應。反應溫度和反應時間根據所用的溶劑和堿可以選定最佳的溫度范圍和時間段。作為優選的后處理方案，在反應結束后，過濾掉不溶性的無機鹽，然后蒸出極性溶劑，加入丙酮重新溶解生成物，向溶液中加入氫溴酸水溶液，以沉淀出化合物9的氫溴酸鹽。

步驟二中，先用丁基鋰和硼酸三丁酯將化合物9硼酸化，該反應適宜在惰性氣氛和低溫下進行，例如在0℃以下進行。然后加入過氧化物氧化重排，可以使用的過氧化物為雙氧水、過氧乙酸、過氧苯甲酸、過氧三氟乙酸等，其中優選雙氧水和過氧三氟乙酸，使用過氧三氟乙酸可以獲得較高的收率。作為優選的后處理方案，在氧化反應結束后，然后蒸出極性溶劑，加入丙酮重新溶解生成物，向溶液中加入氫溴酸水溶液，以沉淀出化合物8。

在步驟三中，用三乙胺作為縛酸劑，同時兼起催化乙酰化反應的作用。

本發明的有益效果是：本發明在原有路線的基礎上進行了簡化，減少了路線中制備化合物(化合物5)時上保護基和脫保護基的兩步反應，縮合反應步驟副產物較少，提高了收率。

實例1

1-環丙基-2-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基-2-(2-氟芐基)乙酮氫溴酸鹽