[發(fā)明專利]普拉格雷的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410176893.5
• 申請(qǐng)日: 2014-04-29
• 公開（公告）號(hào): CN103923101B
• 公開（公告）日: 2017-05-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張慶華;徐廣宇;陳波
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖南方盛制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D495/04
• 分類號(hào): C07D495/04
• 代理公司: 北京太兆天元知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司11108
• 代理人: 張洪年

1.一種普拉格雷的合成方法，其特征在于，該方法包括下述步驟：

步驟1)1-環(huán)丙基-2-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基-2-(2-氟芐基)乙酮?dú)滗逅猁}的制備：

在100mL兩口瓶中加入乙腈40mL和6.76g的4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]-吡啶鹽酸鹽，室溫?cái)嚢柘录尤胩妓釟溻?0.0g；反應(yīng)30分鐘后，滴加10.03g的2-溴-1-環(huán)丙基-(2-氟苯基)乙酮和10mL乙腈的混合物，30分鐘滴完；在室溫下反應(yīng)25小時(shí)，TLC監(jiān)控反應(yīng)；過(guò)濾掉固體，10mL乙腈洗滌，然后在50℃下減壓抽除溶劑，往殘余物中加入20mL丙酮，冷卻至10℃，在此溫度下滴加入6.5mL 48％的氫溴酸水溶液，在滴加完時(shí)觀察到沉淀產(chǎn)生，在室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)；冷卻到0-5℃，過(guò)濾沉淀，5mL丙酮洗滌，得到11.25g白色晶體，收率73.1％，m.p.171.5-173.7℃；

步驟2)5-(α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶氫溴酸鹽的制備：

將20.0g的1-環(huán)丙基-2-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基-2-(2-氟芐基)乙酮?dú)滗逅猁}用KHCO₃溶液游離得1-環(huán)丙基-2-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基-2-(2-氟芐基)乙酮，然后氮?dú)獗Ｗo(hù)下在250mL三口燒瓶中加入15.70g的1-環(huán)丙基-2-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基-2-(2-氟芐基)乙酮和60mL無(wú)水四氫呋喃，0℃攪拌下滴加34mL正丁基鋰的正己烷溶液，其中正丁基鋰的濃度為2.2mol/L，攪拌2小時(shí)后，冷卻至-10℃，滴加20.0mL硼酸三丁酯和50mL四氫呋喃的混合液，在-10℃下反應(yīng)1小時(shí)后，進(jìn)一步冷卻至-20℃，滴加3.0mL的30％的雙氧水，升溫至室溫?cái)嚢?2小時(shí)，乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量100mL，合并有機(jī)層，水洗3次，每次用水量100mL，無(wú)水硫酸鈉干燥，50℃減壓旋干溶劑，將混合物溶于40mL丙酮，冷卻至10℃，在此溫度下滴加入12.0mL 48％的氫溴酸水溶液；在滴加完時(shí)觀察到沉淀產(chǎn)生，在室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)，冷卻到0-5℃，過(guò)濾沉淀，10mL丙酮洗滌；將固體物懸浮于100mL丙酮和100mL水的混合液中，在室溫下攪拌1小時(shí)；抽濾固體，在40-45℃下真空干燥，稱重得10.11g，收率48.8％，m.p.185.1-186.7℃；

步驟3)普拉格雷的合成：

將10.0g的5-(α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶氫溴酸鹽加入250mL三口瓶，然后加入100mL二氯甲烷，冷卻至0-5℃，再加入9.8g三乙胺，同溫?cái)嚢?0分鐘后，滴加乙酸酐6.18g，45分鐘滴完；繼續(xù)攪拌反應(yīng)5-6小時(shí)，TLC監(jiān)控反應(yīng)；往反應(yīng)混合物中加入50mL水，分出有機(jī)層，有機(jī)層依次用25mL的5％NaHCO₃，25mL水洗滌，無(wú)水Na₂SO₄干燥；在50℃下減壓抽除溶劑，異丙醇重結(jié)晶，真空干燥得6.72g白色結(jié)晶，收率73.6％，m.p.119.6-122.3℃。